Wpływ terapii podciśnieniowej na rany po chirurgicznym usunięciu głęboko osadzonych, wysoce złośliwych mięsaków tkanek miękkich kończyn i ściany tułowia.

Wstęp

Mięsaki to heterogenna grupa rzadkich nowotworów złośliwych wywodzących się z komórek mezenchymalnych w układzie mięśniowo-szkieletowym, stanowiąca 1% wszystkich nowotworów dorosłych. Zgłoszona częstość występowania wszystkich rodzajów mięsaków wynosi około sześciu do ośmiu na 100 000 mieszkańców, co odpowiada 300 przypadkom rocznie w Danii (250 przypadków MTM (100 MTM zaotrzewnowych/brzusznych), 50 mięsaków kości). Mięsaki powstają w tkance łącznej organizmu, w tym w kościach, mięśniach, chrząstkach, tkance tłuszczowej, naczyniach krwionośnych i osłonkach nerwów obwodowych, a zatem pojawiają się we wszystkich częściach ciała, chociaż najczęściej występują w kończynach (78%).

Istnieje ponad 50 podtypów histologicznych MTM, które charakteryzują się szeroką heterogeniczną morfologią i zachowaniem biologicznym wszystkich podtypów. Częstość występowania MTM na ogół wzrasta wraz z wiekiem (mediana wieku = 65 lat). Mięsaki tkanek miękkich o wysokim stopniu złośliwości dają głównie przerzuty krwiopochodne do płuc, co jest również główną przyczyną śmierci związanej z mięsakiem, a około 10% pacjentów z MTM ma przerzuty w chwili rozpoznania.

Leczenie MTM wymaga wielodyscyplinarnego, wysoce wyspecjalizowanego zespołu, oceniającego ryzyko i korzyści wszystkich dostępnych opcji oraz oczekiwanych wyników w celu zminimalizowania nawrotów choroby oraz zachowania funkcji i jakości życia. Główne zasady leczenia, które w dużej mierze nie zmieniły się od lat 80., to operacja uzupełniona uzupełniającą radioterapią w zależności od podtypu i stopnia zaawansowania. Zastosowanie NPWT po operacjach ortopedycznych wysokiego ryzyka, takich jak m.in. amputacji, leczenia otwartych złamań i operacji wymiany stawu, ale bezpośredni koszt jest znacznie wyższy w porównaniu z konwencjonalnym opatrunkiem. Jednak wcześniejsze badania wykazały, że NPWT może zmniejszyć powikłania pooperacyjne, takie jak rozejście się rany i zakażenie. Operacja MTM, często łączona z radioterapią przed- lub pooperacyjną, jest procedurą wysokiego ryzyka, związaną z powikłaniami rany i zakażeniami pooperacyjnymi. Retrospektywne badanie wykazało, że NPWT zmniejsza ryzyko powikłań rannych u pacjentów z MTM kończyn dolnych leczonych przedoperacyjną radioterapią, a stosowanie NPWT nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wznowy miejscowej.

Metody

Projekt badania

RCT (bez zaślepiania), w ramach której pacjenci będą losowo przydzielani do zamykania ran za pomocą zszywek i NPWT (system zarządzania nacięciami PREVENA PLUS™) przez 7 dni lub konwencjonalnego opatrunku.

Randomizacja

Wszystkich 160 pacjentów na sali operacyjnej zostanie losowo przydzielonych (randomizacja po 80 w każdej grupie) do jednego z dwóch rodzajów leczenia:

Grupa A: Standardowe zamykanie ran zszywkami i konwencjonalnym opatrunkiem. Grupa B: Zamykanie rany zszywkami i NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System).

Randomizacja bloków z 8 pacjentami w każdym bloku stratyfikowana pod kątem kończyny górnej/ściany tułowia lub MTM kończyny dolnej zweryfikowana przy użyciu skomputeryzowanej nieodwracalnej aplikacji — Research Electronic Data Capture (REDCap). Sekwencja randomizacji zostanie wygenerowana komputerowo.

Instytucje

- Klinika Chirurgii Ortopedycznej, Rigshospitalet, Uniwersytet Kopenhaski i Klinika Chirurgii Ortopedycznej, Szpital Uniwersytecki w Aarhus: Operacje będą przeprowadzane na tych dwóch oddziałach, oba są wielodyscyplinarnymi ośrodkami trzeciego stopnia wykonującymi wysoce specjalistyczne operacje nowotworów.

Materiały

Pacjenci

Identyfikacja i włączenie Pacjenci oceniani na konferencji multidyscyplinarnej, a następnie z potwierdzonym biopsją STS zostaną zidentyfikowani w Sundhedsplatformen (elektroniczny dziennik pacjenta). Jedyne informacje potrzebne z dziennika pacjenta po uprzedniej świadomej zgodzie dotyczą spotkania w przychodni. Pacjenci kwalifikujący się do włączenia podczas pierwszej wizyty ambulatoryjnej w celu zaplanowania dalszej ostatecznej operacji zostaną poinformowani o badaniu pisemnie i ustnie. W dniu operacji zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda, jeśli chcą uczestniczyć w tym badaniu. Żaden pacjent nie będzie miał mniej niż 48 godzin na udzielenie odpowiedzi, zgodnie z deklaracją helsińską.

Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani ustnie i pisemnie przez głównego badacza, informacje zostaną udzielone w oddzielnym pokoju przeznaczonym tylko dla pacjenta i, jeśli będzie taka potrzeba, asesora, w związku z czym nastąpi przerwa. Wszyscy pacjenci zostaną zapytani, czy życzą sobie asesora, w związku z czym zostanie wyznaczone nowe spotkanie, a informacje zostaną ponownie przekazane pacjentowi i asesorowi w oddzielnym pokoju przez głównego badacza.

Pisemna świadoma zgoda daje głównemu badaczowi, sponsorowi i przedstawicielom sponsora oraz organowi kontrolnemu bezpośredni dostęp do informacji zawartych w dokumentacji medycznej pacjenta itp., w tym w elektronicznej dokumentacji medycznej, w celu wglądu do informacji o stanie zdrowia pacjenta, co jest niezbędnych do realizacji projektu badawczego oraz w celach kontrolnych, w tym samokontroli, kontroli jakości i monitoringu, do których wykonywania są zobowiązani.

Uczestnicy są objęci przez Duńskie Stowarzyszenie Odszkodowań dla Pacjentów.

Plan badań

1. Obserwacja kliniczna rany (n=160): przed operacją, 7 dni, czas na zdjęcie szwów i 4 miesiące po operacji. W przypadku wszystkich badań wykonywane będą zdjęcia kliniczne rany, które będą przechowywane w Sundhedsplatformen (elektronicznym dzienniku pacjenta).
2. Ocena funkcji klinicznej (n=160): Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS) i Toronto Extremity Salvage Score (TESS) 4 miesiące i 1 rok po operacji.

Podejmować właściwe kroki

Rany pacjenta zostaną poddane dokumentacji fotograficznej w dniu 0, dniu 7, przy definitywnym zagojeniu się rany (usunięcie klamer), 4 miesiące po operacji oraz w przypadku poważnych powikłań rany przez członka personelu oddziału lub grupy badawczej.

Kontrola od 7 dnia i dalej będzie prowadzona w trybie ambulatoryjnym, w Rigshospitalet, na oddziale ortopedycznym lub na oddziale ortopedycznym Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, pacjenci będą wzywani przez e-boki iw razie potrzeby zapewniony zostanie transport.

Obliczanie wielkości próby

W badaniu O'Sullivana i in. poważne powikłanie rany w ciągu 4 miesięcy po operacji stwierdzono u 16 z 94 (17%) w grupie chorych na MTM leczonych operacyjnie i radioterapią pooperacyjną. Nie ma badań oceniających wpływ NPWT na powikłania rany po operacji MTM połączonej z radioterapią pooperacyjną. Jednak w badaniach retrospektywnych stwierdzono, że NPWT zmniejsza ryzyko powikłań rany z 47% do 8% (redukcja o 83%) u pacjentów z MTM kończyn dolnych leczonych przedoperacyjną radioterapią [14] oraz z 27% do 7% (75% redukcja) u pacjentów poddawanych zabiegom rewizyjnym stawu biodrowego i kolanowego.

W projekcie badania z 80% ryzykiem uniknięcia błędu typu II, 5% ryzykiem błędu typu I i 80% zmniejszeniem ryzyka powikłań związanych z raną w populacji podobnej do badania przeprowadzonego przez O'Sullivan i in. badacze będą musieli włączyć 154 pacjentów z STS (77 w każdej grupie) do RCT.

Aby uwzględnić przypadki rezygnacji (ponieważ okres obserwacji w odniesieniu do głównego punktu końcowego badania wynosi tylko 4 miesiące = 120 dni spodziewanych jest niewielu przypadków przerwania) w okresie badania badacze planują objąć 160 pacjentów.

Zagrożenia, skutki uboczne i wady

Badacze nie spodziewają się, że u pacjentów biorących udział w badaniu wystąpią jakiekolwiek szczególne skutki uboczne lub powikłania związane bezpośrednio ze specyficznym zastosowaniem NPWT lub standardowym zamykaniem rany. Opatrunek może u niektórych pacjentów powodować lekkie podrażnienie skóry pod załączonym opatrunkiem lub lekki dyskomfort związany z koniecznością noszenia opatrunku okluzyjnego. Jakiekolwiek podrażnienie skóry, które jest przejściowe (tj. ustępuje w ciągu 24 godzin po użyciu urządzenia i nie wymaga interwencji medycznej), nie zostanie sklasyfikowane jako niepożądane działanie urządzenia. Zgłaszano pewne formacje pęcherzowe w związku z całkowitą operacją wymiany stawu biodrowego i kolanowego, ale nie więcej niż uraz taśmy u pacjentów z konwencjonalnym opatrunkiem.

Retrospektywne badanie wykazało, że NPWT zmniejsza ryzyko powikłań rannych u pacjentów z MTM kończyn dolnych leczonych przedoperacyjną radioterapią, a stosowanie NPWT nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wznowy miejscowej.

Producent przestrzegający instrukcji obsługi nie zgłasza żadnych zagrożeń ani skutków ubocznych.

Prevena™ NPWT są używane codziennie na oddziale ortopedycznym, są produktem medycznym z klasyfikacją CE i ze względu na stosowanie w zalecanym terenie nie są wymagane zatwierdzenia przez duńską agencję leków.

Względy etyczne

Uzyskano zgodę Naukowej Komisji Etycznej (H-21013549) i Agencji Ochrony Danych Osobowych (P-2021-150), a badanie zostało zarejestrowane na stronie Clinicaltrial.gov NCT04960332. Wszyscy pacjenci otrzymają ustne i pisemne informacje przed uzyskaniem pisemnej świadomej zgody na udział.

Przepisy rozporządzenia o ochronie danych i ustawy o ochronie danych będą zawsze przestrzegane i uzyskano zgodę agencji ochrony danych (P-2021-150).

Istotnym zastosowaniem niniejszej pracy jest nowa wiedza dotycząca najlepszego sposobu leczenia określonej grupy pacjentów z głęboko osadzonym MTM kończyny lub ściany tułowia. Wiedza z naszego badania przyniesie korzyści ogółowi społeczeństwa i zoptymalizuje wykorzystanie zasobów pod kątem najlepszego leczenia przyszłych pacjentów.

W przypadku poważnych negatywnych wyników wstępnych dane zostaną przeanalizowane i jeśli okaże się, że jedna z terapii powoduje poważne problemy krytyczne w porównaniu z drugą (p<0,05), badanie zostanie zakończone. Badanie ma zatem na celu zminimalizowanie niepotrzebnego ryzyka dla pacjentów.

Analiza statystyczna

Dokładny test Fishera zostanie zastosowany dla zmiennych kategorialnych. W zależności od tego, czy dane można uznać za rozkład normalny, czy nie, dla zmiennych ciągłych zostanie zastosowany test t dla danych niesparowanych lub test U Manna-Whitneya.

Analiza przeżycia Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (z testem log-rank do porównania grup). W przypadku założenia różnicy w czasie do opóźnionego gojenia się ran, konkurencyjna analiza ryzyka zostanie wykorzystana do uwzględnienia różnic między grupami ze śmiercią i amputacją jako konkurencyjnymi czynnikami.

Wszystkie analizy będą wykonywane zgodnie z zasadami zamiaru leczenia.

Dwustronne wartości p poniżej 0,05 będą uważane za statystycznie istotne.

Ramy czasowe

Według najnowszego raportu Duńskiego Rejestru Mięsaków w ciągu 5 lat od 2014 do 2018 roku we wschodniej Danii (Rigshospitalet) wykryto około 900 nowo zdiagnozowanych mięsaków. Większość, ale nie wszyscy chorzy cierpią na głęboko złośliwe MTM kończyn lub ściany tułowia o wysokim stopniu złośliwości. Włączanie pacjentów do badania rozpocznie się w pierwszej połowie 2021 r., pozostawiając co najmniej 3 lata na włączenie i rezerwę 6 miesięcy dla doktoranta na zarządzanie danymi i pisanie.