Účinek podtlakové terapie ran po chirurgickém odstranění hluboko usazených vysoce maligních sarkomů měkkých tkání končetin a stěny trupu.

Úvod

Sarkomy jsou heterogenní skupinou vzácných maligních nádorů mezenchymálního buněčného původu v muskuloskeletálním systému, která tvoří 1 % všech nádorů dospělých. Hlášená incidence všech typů sarkomů je přibližně šest až osm na 100 000 obyvatel, což odpovídá 300 případům ročně v Dánsku (250 STS (100 retroperitoneálních/abdominálních STS), 50 kostních sarkomů). Sarkomy vznikají v tělesných pojivových tkáních včetně kostí, svalů, chrupavek, tukové tkáně, krevních cév a pochev periferních nervů, a proto vznikají ve všech částech těla, i když dominantní jsou na končetinách (78 %).

Existuje více než 50 histologických podtypů STS, které poskytují širokou heterogenní morfologii a biologické chování všech podtypů. Incidence STS se obecně zvyšuje s věkem (střední věk = 65). Vysoce kvalitní sarkomy měkkých tkání většinou metastazují hematogenní do plic, což je také primární příčinou smrti specifické pro sarkom a přibližně 10 % pacientů se STS má při diagnóze metastázy.

Léčba STS vyžaduje multidisciplinární vysoce specializovaný tým, který hodnotí rizika a přínosy všech dostupných možností a očekávané výsledky s cílem minimalizovat recidivu onemocnění a zachovat funkci a kvalitu života. Hlavními léčebnými principy, které se od 80. let do značné míry nezměnily, je chirurgie doplněná adjuvantní radioterapií v závislosti na subtypu a stádiu. Použití NPWT po vysoce rizikových ortopedických operacích, jako je např. amputace, léčba otevřených zlomenin a operace kloubních náhrad se zvyšují, ale přímé náklady jsou mnohem vyšší ve srovnání s konvenčním převazem na rány. Předchozí studie však ukázaly, že NPWT může snížit pooperační komplikace, jako je dehiscence rány a infekce. Chirurgie STS, která je často kombinována s předoperační nebo pooperační radiační terapií, je vysoce rizikový zákrok týkající se komplikací rány a pooperačních infekcí. Retrospektivní studie prokázala, že NPWT snižuje riziko ranných komplikací u pacientů s STS dolních končetin léčených předoperačním ozařováním a použití NPWT nebylo spojeno se zvýšeným rizikem lokální recidivy.

Metody

Studovat design

RCT (bez zaslepení), kde budou pacienti randomizováni k uzavření rány svorkami a buď NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System) na 7 dní, nebo konvenčním obvazem na rány.

Randomizace

Všech 160 pacientů na operačním sále bude randomizováno (randomizace s 80 v každé skupině), aby dostali jednu ze dvou léčeb:

Skupina A: Standardní uzávěr rány svorkami a konvenčním krytím rány. Skupina B: Uzávěr rány svorkami a NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System).

Randomizace bloku s 8 pacienty v každém bloku stratifikovaných pro horní končetinu/stěnu trupu nebo STS dolní končetiny ověřenou pomocí počítačové ireverzibilní aplikace – Research Electronic Data Capture (REDCap). Randomizační sekvence bude vygenerována počítačem.

Instituce

- Klinika ortopedické chirurgie, Rigshospitalet, University of Copenhagen a Department of Ortopedic Surgery, Aarhus University Hospital: Operace budou prováděny na těchto dvou odděleních, obě jsou terciárním multidisciplinárním centrem provádějícím vysoce specializované operace nádorů.

Materiály

Pacienti

Identifikace a zařazení Pacienti hodnocení na multidisciplinární konferenci a následně biopsií ověřenou STS budou identifikováni na Sundhedsplatformen (elektronický pacientský deník), jedinou informací, kterou z pacientského deníku potřebuje předchozí informovaný souhlas, je, když se setkají v ambulanci. Pacienti způsobilí k zařazení budou při své první ambulantní návštěvě za účelem naplánování další závěrečné operace informováni o studii písemně a ústně. V den jejich operace bude získán písemný informovaný souhlas, pokud se chtějí této studie zúčastnit. Žádný pacient nebude mít na odpověď méně než 48 hodin, což je v souladu s Helsinskou deklarací.

Všichni pacienti budou informováni ústně a písemně hlavním zkoušejícím, informace budou podávány v samostatné místnosti vyhrazené pouze pro pacienta a v případě potřeby i pro hodnotitele, takže dojde k přerušení. Všichni pacienti budou dotázáni, zda chtějí hodnotitele, a tak bude přidělena nová schůzka a informace budou opět v oddělené místnosti vyhrazené pro pacienta a hodnotiteli bude podán hlavní zkoušející.

Písemný informovaný souhlas dává hlavnímu zkoušejícímu, zadavateli a zástupcům zadavatele, jakož i jakémukoli kontrolnímu orgánu přímý přístup k získání informací ve zdravotnické dokumentaci pacienta atd., včetně elektronické zdravotní dokumentace, za účelem zobrazení informací o zdravotním stavu subjektu, který je nezbytné při provádění výzkumného projektu a pro účely kontroly, včetně vlastního monitorování, kontroly kvality a monitorování, které jsou povinny provádět.

Účastníky zastřešuje Dánská asociace pro odškodnění pacientů.

Výzkumný plán

1. Klinické sledování rány (n=160): předoperačně, 7 dní, doba pro odstranění svorek a 4 měsíce po operaci. U všech vyšetření budou pořízeny klinické fotografie rány a uloženy na Sundhedsplatformen (elektronický pacientský deník).
2. Hodnocení klinické funkce (n=160): Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS) a Toronto Extremity Salvage Score (TESS) 4 měsíce a 1 rok po operaci.

Následovat

Rány pacienta budou sledovány fotodokumentací v den 0, den 7, při definitivním zhojení rány (odstranění svorek), 4 měsíce po operaci a v případě závažných komplikací rány pracovníkem oddělení nebo výzkumnou skupinou.

Sledování od 7. dne a dále bude prováděno v ambulantním režimu, na Rigshospitalet, ortopedickém oddělení nebo ortopedickém oddělení Fakultní nemocnice Aarhus, budou pacienti svoláváni prostřednictvím e-boků a v případě potřeby bude zajištěna doprava.

Výpočet velikosti vzorku

Ve studii O'Sullivana et al. závažná komplikace rány do 4 měsíců po operaci byla identifikována u 16 z 94 (17 %) ve skupině pacientů s STS léčených chirurgicky a pooperační radiační terapií. Neexistují žádné studie hodnotící účinek NPWT na komplikace rány po operaci STS v kombinaci s pooperační radiační terapií. V retrospektivních studiích však bylo zjištěno, že NPWT snížilo riziko ranných komplikací ze 47 % na 8 % (snížení o 83 %) u pacientů s STS dolních končetin léčených předoperačním ozařováním [14] a z 27 % na 7 % (75 % snížení) u pacientů podstupujících revizní operaci kyčle a kolena.

V designu studie s 80% rizikem vyvarování se chyby typu II, 5% rizikem chyby typu I a 80% snížením rizika komplikací rány v populaci podobné studii O'Sullivana et al. vyšetřovatelé budou muset do RCT zahrnout 154 pacientů s STS (77 v každé skupině).

Aby bylo možné počítat s předčasnými odchody (protože období sledování s ohledem na primární cílový bod studie je pouze 4 měsíce = 120 dní se očekává několik předčasných odchodů) během období studie výzkumníci plánují zahrnout 160 pacientů.

Rizika, vedlejší účinky a nevýhody

Vyšetřovatelé neočekávají, že by se u pacientů účastnících se studie vyskytly nějaké zvláštní vedlejší účinky nebo komplikace související přímo se specifickým použitím NPWT nebo se standardním uzávěrem rány. Obvaz může u některých pacientů způsobit mírné podráždění kůže pod přiloženým obvazem nebo mírné nepohodlí s nutností nosit okluzivní obvaz. Jakékoli podráždění kůže, které je přechodné (tj. odezní do 24 hodin po použití zařízení a nevyžaduje lékařský zásah), nebude klasifikováno jako nežádoucí účinek zařízení. Některé puchýřnaté útvary byly hlášeny v souvislosti s totální náhradou kyčelního a kolenního kloubu, ale ne více než traumata pásku u pacientů s konvenčním obvazem.

Retrospektivní studie prokázala, že NPWT snižuje riziko ranných komplikací u pacientů s STS dolních končetin léčených předoperačním ozařováním a použití NPWT nebylo spojeno se zvýšeným rizikem lokální recidivy.

Při dodržení návodu k použití výrobce neuvádí žádná rizika ani vedlejší účinky.

Prevena™ NPWT se používá denně na ortopedickém oddělení, jedná se o zdravotnický prostředek s klasifikací CE a vzhledem k použití v doporučeném poli schválení od dánské lékové agentury není nutné.

Etické úvahy

Bylo získáno schválení od Vědecké etické komise (H-21013549) a Agentury pro ochranu údajů (P-2021-150) a studie je registrována na adrese Clinictrial.gov NCT04960332. Všichni pacienti obdrží ústní i písemné informace před získáním písemného informovaného souhlasu s účastí.

Nařízení z nařízení o ochraně údajů a zákona o ochraně údajů budou vždy dodržovány a bylo získáno povolení od agentury pro ochranu údajů (P-2021-150).

Významným využitím této studie jsou nové poznatky o nejlepším způsobu léčby určité skupiny pacientů s hluboko uloženým STS končetiny nebo stěny trupu. Poznatky z naší studie budou přínosem pro společnost obecně a optimalizují využití zdrojů, pokud jde o nejlepší léčbu pro budoucí pacienty.

V případě závažných nepříznivých předběžných výsledků budou data analyzována a pokud se zjistí, že jedna z léčeb způsobuje významné kritické problémy ve srovnání s druhou (p<0,05), studie bude ukončena. Studie je tedy navržena tak, aby minimalizovala zbytečná rizika pro pacienty.

Statistická analýza

Pro kategorické proměnné bude použit Fisherův exaktní test. V závislosti na tom, zda lze data považovat za normálně rozdělená nebo ne, se pro spojité proměnné použije t-test pro nepárová data nebo Mann-Whitney U test.

Analýza přežití podle Kaplana Meiera pro celkové přežití (s log-rank testem pro srovnání skupin). V případě předpokladu rozdílu v době do opožděného hojení rány bude použita konkurenční analýza rizik k řešení rozdílů mezi skupinami s úmrtím a amputací jako konkurenčními faktory.

Všechny analýzy budou prováděny v souladu se zásadami „intent-to-treat“.

Dvoustranné p-hodnoty pod 0,05 budou považovány za statisticky významné.

Časové okno

Podle nejnovější zprávy z Dánského registru sarkomů bylo ve východním Dánsku (Rigshospitalet) během 5 let od roku 2014 do roku 2018 přibližně 900 nově diagnostikovaných sarkomů. Většina, ale ne všichni pacienti trpí vysoce maligním hluboko uloženým STS končetin nebo stěny trupu. Zařazování pacientů do studie bude zahájeno v první polovině roku 2021, ponechají tedy minimálně 3 roky na zařazení a 6 měsíců si vyhradí doktorand na správu a zápis dat.