Wirkung der Unterdruck-Wundtherapie nach operativer Entfernung tiefliegender hochmaligner Weichteilsarkome der Extremitäten und Rumpfwand.

Einführung

Sarkome sind eine heterogene Gruppe seltener bösartiger Tumore mesenchymalen Zellursprungs im Bewegungsapparat, die 1 % aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen ausmachen. Die gemeldete Inzidenz aller Arten von Sarkomen beträgt ungefähr sechs bis acht pro 100.000 Einwohner, was 300 Fällen pro Jahr in Dänemark entspricht (250 STS (100 retroperitoneale/abdominale STS), 50 Knochensarkome). Sarkome entstehen im Bindegewebe des Körpers, einschließlich Knochen, Muskeln, Knorpel, Fettgewebe, Blutgefäße und periphere Nervenhüllen, und treten daher in allen Teilen des Körpers auf, obwohl sie in den Extremitäten am häufigsten vorkommen (78 %).

Es gibt mehr als 50 histologische Subtypen von STS, was zu einer breiten heterogenen Morphologie und einem heterogenen biologischen Verhalten aller Subtypen führt. Die Inzidenz von STS nimmt im Allgemeinen mit dem Alter zu (Durchschnittsalter = 65). Hochgradige Weichteilsarkome metastasieren meist hämatogen in die Lunge, was auch die Hauptursache für Sarkom-spezifischen Tod ist, und ungefähr 10 % der Patienten mit STS haben Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose.

Die Behandlung von STS erfordert ein multidisziplinäres, hochspezialisiertes Team, das Risiken und Nutzen aller verfügbaren Optionen und erwarteten Ergebnisse bewertet, um das Wiederauftreten der Krankheit zu minimieren und die Funktion und Lebensqualität zu erhalten. Das seit den 1980er Jahren weitgehend unveränderte Behandlungsprinzip ist die Operation, ergänzt durch eine adjuvante Strahlentherapie je nach Subtyp und Stadium. Der Einsatz der NPWT nach orthopädischen Hochrisiko-Operationen wie z.B. Amputationen, Behandlung offener Frakturen und Gelenkersatzoperationen nehmen zu, aber die direkten Kosten sind im Vergleich zum herkömmlichen Wundverband viel höher. Frühere Studien haben jedoch gezeigt, dass NPWT postoperative Komplikationen wie Wunddehiszenz und Infektionen reduzieren kann. Die STS-Operation, die oft mit einer prä- oder postoperativen Strahlentherapie kombiniert wird, ist ein risikoreicher Eingriff in Bezug auf Wundkomplikationen und postoperative Infektionen. Eine retrospektive Studie zeigte, dass NPWT das Risiko von Wundkomplikationen bei Patienten mit STS der unteren Extremität, die mit präoperativer Bestrahlung behandelt wurden, verringerte und dass die Anwendung von NPWT nicht mit einem erhöhten Risiko für ein lokales Rezidiv verbunden war.

Methoden

Studiendesign

RCT (keine Verblindung), bei der die Patienten randomisiert einem Wundverschluss mit Klammern und entweder NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System) für 7 Tage oder einem konventionellen Wundverband zugewiesen werden.

Randomisierung

Alle 160 Patienten im Operationssaal werden randomisiert (Randomisierung mit 80 in jeder Gruppe), um eine der beiden Behandlungen zu erhalten:

Gruppe A: Standard-Wundverschluss mit Klammern und konventionellem Wundverband. Gruppe B: Wundverschluss mit Klammern und NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System).

Block-Randomisierung mit 8 Patienten in jedem Block, stratifiziert nach oberer Extremität/Stammwand oder unterer Extremität STS, verifiziert mit einer computergestützten irreversiblen Anwendung – der Research Electronic Data Capture (REDCap). Die Randomisierungssequenz wird computergeneriert.

Institutionen

- Abteilung für Orthopädische Chirurgie, Rigshospitalet, Universität Kopenhagen und Abteilung für Orthopädische Chirurgie, Universitätskrankenhaus Aarhus: Die Operationen werden in diesen beiden Abteilungen durchgeführt, beide sind tertiäre multidisziplinäre Zentren, die hochspezialisierte Tumoroperationen durchführen.

Materialien

Patienten

Identifizierung und Einschluss Patienten, die auf einer multidisziplinären Konferenz bewertet und anschließend durch eine Biopsie verifiziert werden STS werden in Sundhedsplatformen (elektronisches Patientenjournal) identifiziert, die einzige Information, die aus dem Patientenjournal nach vorheriger Einverständniserklärung benötigt wird, ist, wann sie sich in der Ambulanz treffen. Patienten, die für eine Aufnahme in Frage kommen, werden bei ihrem ersten ambulanten Besuch zur Planung weiterer abschließender Operationen schriftlich und mündlich über die Studie informiert. Am Tag ihrer Operation wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, wenn sie an dieser Studie teilnehmen möchten. Gemäß der Deklaration von Helsinki hat kein Patient weniger als 48 Stunden Zeit, um zu antworten.

Alle Patienten werden mündlich und schriftlich vom Studienleiter informiert, die Aufklärung erfolgt in einem gesonderten Raum, der nur dem Patienten und ggf. Alle Patienten werden gefragt, ob sie einen Gutachter wünschen, und so wird ein neues Treffen anberaumt, und die Informationen werden erneut in einem separaten Raum, der dem Patienten und dem Gutachter zugewiesen ist, vom Hauptforscher gegeben.

Die schriftliche Einverständniserklärung gibt dem Hauptprüfer, dem Sponsor und den Vertretern des Sponsors sowie allen Kontrollbehörden direkten Zugang, um Informationen in der Krankenakte des Patienten usw., einschließlich der elektronischen Krankenakte, zu erhalten, um Informationen über die Gesundheit des Probanden einzusehen die für die Durchführung des Forschungsvorhabens und für Kontrollzwecke, einschließlich Eigenkontrolle, Qualitätskontrolle und Überwachung, zu deren Durchführung sie verpflichtet sind, erforderlich sind.

Die Teilnehmer werden von der dänischen Patientenentschädigungsgesellschaft abgedeckt.

Forschungsplan

1. Klinische Wundnachsorge (n=160): präoperativ, 7 Tage, Zeit zum Entfernen der Klammern und 4 Monate nach der Operation. Zu allen Untersuchungen werden klinische Fotos der Wunde gemacht und in Sundhedsplatformen (elektronisches Patientenjournal) gespeichert.
2. Klinische Funktionsbewertung (n=160): Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS) und Toronto Extremity Salvage Score (TESS) 4 Monate und 1 Jahr postoperativ.

Nachverfolgen

Die Wunden des Patienten werden mit Fotodokumentation am Tag 0, Tag 7, bei der endgültigen Wundheilung (Entfernung der Klammern), 4 Monate postoperativ und im Falle einer größeren Wundkomplikation durch einen Mitarbeiter der Abteilung oder der Forschungsgruppe verfolgt.

Die Nachsorge ab dem 7. Tag und darüber hinaus erfolgt ambulant, im Rigshospitalet, in der orthopädischen Abteilung oder in der orthopädischen Abteilung des Universitätskrankenhauses Aarhus, die Patienten werden über E-Books einberufen und bei Bedarf wird ein Transport bereitgestellt.

Berechnung der Stichprobengröße

In der Studie von O'Sullivan et al. eine schwere Wundkomplikation innerhalb von 4 Monaten postoperativ wurde bei 16 von 94 (17 %) in der Gruppe der STS-Patienten festgestellt, die mit Operation und postoperativer Strahlentherapie behandelt wurden. Es gibt keine Studien, die die Wirkung der NPWT auf Wundkomplikationen nach einer STS-Operation in Kombination mit einer postoperativen Strahlentherapie untersuchen. In retrospektiven Studien wurde jedoch festgestellt, dass NPWT das Risiko von Wundkomplikationen bei Patienten mit STS der unteren Extremität, die mit präoperativer Bestrahlung behandelt wurden, von 47 % auf 8 % (83 % Reduktion) und von 27 % auf 7 % (75 % Reduktion) bei Patienten, die sich einer Revisionsoperation an Hüfte und Knie unterziehen.

In einem Studiendesign mit 80 % Risiko zur Vermeidung eines Typ-II-Fehlers, 5 % Risiko eines Typ-I-Fehlers und 80 % Reduktion des Wundkomplikationsrisikos in einer Population ähnlich der Studie von O'Sullivan et al. die Ermittler müssen 154 STS-Patienten (77 in jeder Gruppe) in eine RCT einschließen.

Um Dropouts zu berücksichtigen (da die Nachbeobachtungszeit bezüglich des primären Studienendpunkts nur 4 Monate = 120 Tage beträgt, werden wenige Dropouts erwartet) planen die Prüfärzte, während der Studiendauer 160 Patienten einzuschließen.

Risiken, Nebenwirkungen und Nachteile

Die Prüfärzte erwarten nicht, dass bei den an der Studie teilnehmenden Patienten irgendwelche besonderen Nebenwirkungen oder Komplikationen auftreten werden, die direkt mit der spezifischen Anwendung von NPWT oder dem Standard-Wundverschluss zusammenhängen. Der Verband kann bei einigen Patienten zu einer leichten Hautreizung der Haut unter dem geschlossenen Verband oder zu leichten Beschwerden führen, wenn ein Okklusivverband getragen werden muss. Vorübergehende Hautreizungen (d. h. verschwinden innerhalb von 24 Stunden nach Verwendung des Geräts und erfordern keinen medizinischen Eingriff) werden nicht als unerwünschte Wirkung des Geräts eingestuft. Einige Blasenbildungen wurden im Zusammenhang mit Hüft- und Kniegelenksersatzoperationen berichtet, jedoch nicht mehr als Tape-Trauma bei Patienten mit konventionellem Verband.

Eine retrospektive Studie zeigte, dass NPWT das Risiko von Wundkomplikationen bei Patienten mit STS der unteren Extremität, die mit präoperativer Bestrahlung behandelt wurden, verringerte und dass die Anwendung von NPWT nicht mit einem erhöhten Risiko für ein lokales Rezidiv verbunden war.

Bei Einhaltung der Gebrauchsanweisung werden vom Hersteller keine Risiken oder Nebenwirkungen gemeldet.

Prevena™ NPWT wird täglich in der orthopädischen Abteilung verwendet, es ist ein CE-klassifiziertes Medizinprodukt und aufgrund der Verwendung im empfohlenen Bereich ist eine Zulassung durch die dänische Arzneimittelbehörde nicht erforderlich.

Ethische Überlegungen

Die Genehmigung der wissenschaftlichen Ethikkommission (H-21013549) und der Datenschutzbehörde (P-2021-150) wurde eingeholt und die Studie ist unter clinicaltrial.gov NCT04960332 registriert. Alle Patienten erhalten sowohl mündliche als auch schriftliche Informationen, bevor eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme eingeholt wird.

Die Vorschriften der Datenschutzverordnung und des Datenschutzgesetzes werden immer befolgt und eine Genehmigung der Datenschutzbehörde wurde eingeholt (P-2021-150).

Der wesentliche Nutzen der vorliegenden Studie sind neue Erkenntnisse darüber, wie eine bestimmte Gruppe von Patienten mit tiefsitzendem STS einer Extremität oder der Rumpfwand am besten behandelt werden kann. Die Erkenntnisse aus unserer Studie werden der Gesellschaft im Allgemeinen zugute kommen und die Ressourcennutzung im Hinblick auf die beste Behandlung für zukünftige Patienten optimieren.

Im Falle schwerwiegender negativer vorläufiger Ergebnisse werden die Daten analysiert, und wenn festgestellt wird, dass eine der Behandlungen im Vergleich zur anderen signifikante kritische Probleme verursacht (p < 0,05), wird die Studie beendet. Die Studie ist daher darauf ausgelegt, unnötige Risiken für die Patienten zu minimieren.

statistische Analyse

Für kategoriale Variablen wird der exakte Fisher-Test verwendet. Abhängig davon, ob die Daten als normalverteilt angesehen werden können oder nicht, wird ein t-Test für ungepaarte Daten oder ein Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen verwendet.

Kaplan-Meier-Überlebensanalyse für das Gesamtüberleben (mit Log-Rank-Test zum Gruppenvergleich). Im Falle der Annahme eines Unterschieds in der Zeit bis zur verzögerten Wundheilung wird eine konkurrierende Risikoanalyse verwendet, um Unterschiede zwischen den Gruppen mit Tod und Amputation als konkurrierende Faktoren zu adressieren.

Alle Analysen werden gemäß den Intention-to-treat-Prinzipien durchgeführt.

Zweiseitige p-Werte unter 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet.

Zeitfenster

Laut dem neuesten Bericht des dänischen Sarkomregisters gab es in den 5 Jahren von 2014 bis 2018 etwa 900 neu diagnostizierte Sarkome in Ostdänemark (Rigshospitalet). Die Mehrzahl, aber nicht alle Patienten leiden an hochmalignen tiefsitzenden STS der Extremitäten oder der Rumpfwand. Der Einschluss von Patienten in die Studie beginnt in der ersten Hälfte des Jahres 2021, sodass mindestens 3 Jahre für den Einschluss verbleiben und dem Doktoranden 6 Monate für das Datenmanagement und das Schreiben vorbehalten bleiben.