Effekt av negativt trykksårterapi etter kirurgisk fjerning av dyptliggende høymaligne bløtvevssarkomer i ekstremiteter og trunkvegg.

Introduksjon

Sarkomer er en heterogen gruppe av sjeldne ondartede svulster av mesenkymal celleopprinnelse i muskel- og skjelettsystemet som utgjør 1 % av alle krefttilfeller hos voksne. Den rapporterte forekomsten av alle typer sarkomer er omtrent seks til åtte per 100 000 innbyggere, tilsvarende 300 tilfeller per år i Danmark (250 STS (100 retroperitoneale/abdominale STS), 50 beinsarkomer). Sarkomer oppstår i kroppens bindevev inkludert bein, muskler, brusk, fettvev, blodårer og perifere nerveskjeder og oppstår derfor i alle deler av kroppen, selv om de er mest dominerende i ekstremitetene (78%).

Det eksisterer mer enn 50 histologiske undertyper av STS som gir en bred heterogen morfologi og biologisk oppførsel av alle undertyper. Forekomsten av STS øker generelt med alderen (median alder=65). Høygradige bløtvevssarkomer metastaserer for det meste hematogent til lungene, som også er den primære årsaken til sarkomspesifikk død, og omtrent 10 % av pasientene med STS har metastaser ved diagnose.

Behandling av STS krever et tverrfaglig høyt spesialisert team, som evaluerer risikoer og fordeler ved alle tilgjengelige alternativer og forventede utfall med sikte på å minimere tilbakefall av sykdom og bevare funksjon og livskvalitet. Hovedbehandlingsprinsippene som stort sett har vært uendret siden 1980-tallet er kirurgi supplert med adjuvant strålebehandling avhengig av subtype og stadium. Bruk av NPWT etter høyrisiko ortopediske operasjoner som f.eks. amputasjoner, behandling av åpne brudd og leddprotesekirurgi øker, men den direkte kostnaden er mye høyere sammenlignet med konvensjonell sårbandasje. Tidligere studier har imidlertid vist at NPWT kan redusere postoperative komplikasjoner som såravfall og infeksjon. STS-kirurgi som ofte kombineres med pre- eller postoperativ strålebehandling er en høyrisikoprosedyre som gjelder sårkomplikasjoner og postoperative infeksjoner. En retrospektiv studie viste at NPWT reduserte risikoen for sårkomplikasjoner hos pasienter med STS i nedre ekstremiteter behandlet med preoperativ stråling og bruk av NPWT var ikke assosiert med økt risiko for lokalt residiv.

Metoder

Studere design

RCT (ingen blinding) hvor pasientene vil bli randomisert til sårlukking med stifter og enten NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System) i 7 dager eller en konvensjonell sårbandasje.

Randomisering

Alle 160 pasienter vil på operasjonsstuen bli randomisert (randomisering med 80 i hver gruppe) for å få en av de to behandlingene:

Gruppe A: Standard sårlukking med stifter og konvensjonell sårbandasje. Gruppe B: Sårlukking med stifter og NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System).

Blokkrandomisering med 8 pasienter i hver blokk stratifisert for øvre ekstremitet/truncal vegg eller underekstremitet STS verifisert ved hjelp av en datastyrt irreversibel applikasjon - Research Electronic Data Capture (REDCap). Randomiseringssekvensen vil være datamaskingenerert.

Institusjoner

- Ortopedisk kirurgisk avdeling, Rigshospitalet, Københavns Universitet og Ortopedisk kirurgisk avdeling, Aarhus Universitetssykehus: Operasjonene vil bli utført på disse to avdelingene, begge er tertiært multidisiplinært senter som utfører høyt spesialiserte tumoroperasjoner.

Materialer

Pasienter

Identifikasjon og inkludering Pasienter som vurderes på en tverrfaglig konferanse og etterpå med en biopsiverifisert STS vil bli identifisert i Sundhedsplatformen (elektronisk pasientjournal), den eneste informasjonen som trengs fra pasientjournalen forutgående informert samtykke er når de skal møtes i poliklinikken. Pasienter som er kvalifisert for inkludering vil ved sitt første polikliniske besøk for å planlegge ytterligere siste operasjon bli informert om studien skriftlig og muntlig. På operasjonsdagen vil skriftlig informert samtykke innhentes dersom de ønsker å delta i denne studien. Ingen pasient vil ha mindre enn 48 timer på å svare, i samsvar med Helsinki-erklæringen.

Alle pasienter vil bli informert muntlig og skriftlig av hovedutforsker, informasjon vil bli gitt i et eget rom som er tildelt kun pasienten og om ønskelig assessor, slik at avbrudd oppstår. Alle pasienter vil bli spurt om de ønsker en assessor, og det vil derfor bli tildelt et nytt møte, og informasjonen vil igjen i et eget rom tildelt pasient og assessor gis av hovedutforsker.

Det skriftlige informerte samtykket gir hovedetterforsker, sponsor og sponsors representanter samt eventuell kontrollmyndighet direkte tilgang til å innhente opplysninger i pasientens journal mv., herunder elektronisk journal, for å se opplysninger om forsøkspersonens helsetilstand, som er nødvendig for å gjennomføre forskningsprosjektet og for kontrollformål, herunder egenkontroll, kvalitetskontroll og overvåking, som de er pålagt å utføre.

Deltakerne er dekket av Dansk Patienterstatning.

Forskningsplan

1. Klinisk såroppfølging (n=160): preoperativt, 7 dager, tid for fjerning av stifter og 4 måneder etter operasjon. Til alle undersøkelser vil kliniske bilder av såret bli tatt og lagret i Sundhedsplatformen (elektronisk pasientjournal).
2. Klinisk funksjonsevaluering (n=160): Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS) og Toronto Extremity Salvage Score (TESS) 4 måneder og 1 år postoperativt.

Følge opp

Pasientens sår vil bli fulgt med bildedokumentasjon på dag 0, dag 7, ved definitiv sårheling (fjerning av stifter), 4 måneder postoperativt og ved større sårkomplikasjoner av et medlem av avdelingens stab eller forskningsgruppe.

Oppfølging fra dag 7 og videre vil bli utført i poliklinisk regime, på Rigshospitalet, ortopedisk avdeling eller ortopedisk avdeling ved Aarhus Universitetssykehus, pasienter vil bli innkalt gjennom e-boks og ved behov vil det bli sørget for transport.

Beregning av prøvestørrelse

I studien til O'Sullivan et al. en større sårkomplikasjon innen 4 måneder postoperativt ble identifisert hos 16 av 94 (17 %) i gruppen STS-pasienter behandlet med kirurgi og postoperativ strålebehandling. Det finnes ingen studier som evaluerer effekten av NPWT på sårkomplikasjoner etter kirurgi for STS kombinert med postoperativ strålebehandling. I retrospektive studier ble det imidlertid funnet at NPWT reduserte risikoen for sårkomplikasjoner fra 47 % til 8 % (83 % reduksjon) hos pasienter med STS i nedre ekstremiteter behandlet med preoperativ stråling [14] og fra 27 % til 7 % (75 %). reduksjon) hos pasienter som gjennomgår hofte- og knærevisjonskirurgi.

I et studiedesign med 80 % risiko for å unngå type II feil, 5 % risiko for type I feil og 80 % sårkomplikasjonsrisikoreduksjon i en populasjon tilsvarende studien til O'Sullivan et al. etterforskerne må inkludere 154 STS-pasienter (77 i hver gruppe) i en RCT.

For å ta høyde for frafall (siden oppfølgingsperioden for det primære studiens endepunkt er kun 4 måneder = 120 dager forventes det få frafall) i løpet av studieperioden, planlegger etterforskerne å inkludere 160 pasienter.

Risikoer, bivirkninger og ulemper

Etterforskerne forventer ikke at pasientene som deltar i studien vil oppleve noen spesielle bivirkninger eller komplikasjoner direkte knyttet til den spesifikke bruken av NPWT eller standard sårlukking. Bandasjen kan for noen pasienter gi en mild hudirritasjon av huden under den medfølgende bandasjen eller et lett ubehag ved å måtte bruke en okklusiv bandasje. Enhver hudirritasjon som er forbigående (dvs. forsvinner innen 24 timer etter bruk av enheten og krever ingen medisinsk intervensjon), vil ikke bli klassifisert som en negativ effekt på enheten. Noen blemmedannelser er rapportert i forhold til total hofte- og kneprotesekirurgi, men ikke mer enn tapetraumer hos pasienter med konvensjonell bandasje.

En retrospektiv studie viste at NPWT reduserte risikoen for sårkomplikasjoner hos pasienter med STS i nedre ekstremiteter behandlet med preoperativ stråling og bruk av NPWT var ikke assosiert med økt risiko for lokalt residiv.

Ingen risiko eller bivirkninger rapporteres av produsenten når bruksanvisningen følges.

Prevena™ NPWT brukes daglig på ortopedisk avdeling, det er en CE-klassifisert medisinsk utviklet og på grunn av bruk i anbefalt felt er godkjenning fra det danske legemiddelverket ikke nødvendig.

Etiske vurderinger

Godkjenning fra Scientific Ethical Committee (H-21013549) og Data Protection Agency (P-2021-150) er innhentet og studien er registrert på clinicaltrial.gov NCT04960332. Alle pasienter vil motta både muntlig og skriftlig informasjon før skriftlig informert samtykke til deltakelse innhentes.

Forskriften fra databeskyttelsesforordningen og databeskyttelsesloven vil alltid følges og det er innhentet tillatelse fra datatilsynet (P-2021-150).

Den betydelige bruken av denne studien er ny kunnskap om den beste måten å behandle en viss gruppe pasienter med dyptsittende STS i en ekstremitet eller trunkveggen. Kunnskap fra vår studie vil komme samfunnet generelt til gode, og optimalisere ressursutnyttelsen, med tanke på den beste behandlingen for fremtidige pasienter.

Ved alvorlige uønskede foreløpige resultater vil data bli analysert og dersom en av behandlingene viser seg å forårsake betydelige kritiske problemer sammenlignet med den andre (p<0,05), vil studien avsluttes. Studien er dermed utformet for å minimere unødvendig risiko for pasientene.

Statistisk analyse

Fishers eksakte test vil bli brukt for kategoriske variabler. Avhengig av om dataene kan anses som normalfordelte eller ikke, vil en t-test for uparrede data eller Mann-Whitney U-test bli brukt for kontinuerlige variabler.

Kaplan Meier overlevelsesanalyse for total overlevelse (med log-rank test for sammenligning av grupper). Ved en antagelse om forskjell i tid til forsinket sårtilheling, vil konkurrerende risikoanalyse bli brukt for å adressere forskjeller mellom gruppene med død og amputasjon som konkurrerende faktorer.

Alle analyser vil bli utført i henhold til intention-to-treat-prinsippene.

Tosidige p-verdier under 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante.

Tidsramme

I følge den siste rapporten fra det danske sarkomregisteret var det omtrent 900 nydiagnostiserte sarkomer i Øst-Danmark (Rigshospitalet) i løpet av de 5 årene fra 2014 til 2018. De fleste, men ikke alle pasientene lider av høyt ondartet dyptliggende STS i ekstremitetene eller trunkveggen. Inkluderingen av pasienter i studien vil starte i første halvdel av 2021, og dermed gjenstår det minst 3 år til inkludering og reserve 6 måneder for ph.d.-studenten til å gjøre databehandling og skriving.