Effetto della terapia delle ferite a pressione negativa dopo la rimozione chirurgica dei sarcomi dei tessuti molli ad alto malignità profondi delle estremità e della parete del tronco.

introduzione

I sarcomi sono un gruppo eterogeneo di rari tumori maligni di origine delle cellule mesenchimali nel sistema muscolo-scheletrico che comprende l'1% di tutti i tumori dell'adulto. L'incidenza riportata di tutti i tipi di sarcomi è di circa 6-8 per 100.000 abitanti, corrispondenti a 300 casi all'anno in Danimarca (250 STS (100 STS retroperitoneali/addominali), 50 sarcomi ossei). I sarcomi insorgono nei tessuti connettivi del corpo, tra cui ossa, muscoli, cartilagine, tessuto adiposo, vasi sanguigni e guaine nervose periferiche e quindi insorgono in tutte le parti del corpo, sebbene la maggior parte prevalga nelle estremità (78%).

Esistono più di 50 sottotipi istologici di STS che producono un'ampia morfologia eterogenea e un comportamento biologico di tutti i sottotipi. L'incidenza di STS è in generale in aumento con l'età (età mediana=65). I sarcomi dei tessuti molli di alto grado metastatizzano principalmente per via ematogena ai polmoni, che è anche la causa primaria di morte specifica per il sarcoma e circa il 10% dei pazienti con STS presenta metastasi alla diagnosi.

Il trattamento della STS richiede un team multidisciplinare altamente specializzato, che valuti i rischi e i benefici di tutte le opzioni disponibili e gli esiti attesi con l'obiettivo di ridurre al minimo le recidive della malattia e preservare la funzione e la qualità della vita. I principali principi di trattamento che sono rimasti sostanzialmente invariati dagli anni '80 sono la chirurgia integrata con radioterapia adiuvante a seconda del sottotipo e dello stadio. L'uso della NPWT dopo interventi chirurgici ortopedici ad alto rischio come ad es. le amputazioni, il trattamento delle fratture esposte e la chirurgia di sostituzione articolare sono in aumento, ma il costo diretto è molto più elevato rispetto alla medicazione convenzionale. Tuttavia, studi precedenti hanno dimostrato che la NPWT può ridurre le complicanze postoperatorie come la deiscenza della ferita e l'infezione. La chirurgia STS che è spesso combinata con la radioterapia pre o postoperatoria è una procedura ad alto rischio per quanto riguarda le complicanze della ferita e le infezioni postoperatorie. Uno studio retrospettivo ha mostrato che la NPWT ha ridotto il rischio di complicanze della ferita nei pazienti con STS agli arti inferiori trattati con radiazioni preoperatorie e l'uso della NPWT non era associato ad un aumentato rischio di recidiva locale.

Metodi

Progettazione dello studio

RCT (no blinding) in cui i pazienti saranno randomizzati alla chiusura della ferita con punti metallici e NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System) per 7 giorni o una medicazione della ferita convenzionale.

Randomizzazione

Tutti i 160 pazienti in sala operatoria saranno randomizzati (randomizzazione con 80 in ciascun gruppo) per ricevere uno dei due trattamenti:

Gruppo A: chiusura della ferita standard con punti metallici e medicazione della ferita convenzionale. Gruppo B: chiusura della ferita con punti metallici e NPWT (sistema di gestione delle incisioni PREVENA PLUS™).

Bloccare la randomizzazione con 8 pazienti in ciascun blocco stratificati per STS dell'estremità superiore/parete del tronco o dell'estremità inferiore verificati utilizzando un'applicazione computerizzata irreversibile: la Research Electronic Data Capture (REDCap). La sequenza di randomizzazione sarà generata dal computer.

Istituzioni

- Dipartimento di Chirurgia Ortopedica, Rigshospitalet, Università di Copenaghen e Dipartimento di Chirurgia Ortopedica, Ospedale Universitario di Aarhus: gli interventi chirurgici saranno eseguiti in questi due dipartimenti, entrambi centri multidisciplinari terziari che eseguono interventi chirurgici altamente specializzati sui tumori.

Materiali

Pazienti

Identificazione e inclusione I pazienti valutati in una conferenza multidisciplinare e successivamente con un STS verificato mediante biopsia saranno identificati in Sundhedsplatformen (giornale elettronico del paziente), l'unica informazione necessaria dal diario del paziente prima del consenso informato è quando si incontreranno nella clinica ambulatoriale. I pazienti idonei per l'inclusione alla loro prima visita ambulatoriale per pianificare un ulteriore intervento chirurgico finale saranno informati dello studio scritto e orale. Il giorno dell'intervento chirurgico sarà ottenuto il consenso informato scritto se desiderano partecipare a questo studio. Nessun paziente avrà meno di 48 ore per rispondere, rispettando la dichiarazione di Helsinki.

Tutti i pazienti saranno informati oralmente e per iscritto dal ricercatore principale, le informazioni saranno fornite in una stanza separata assegnata solo al paziente e, se lo si desidera, al valutatore, quindi si verifica l'interruzione. A tutti i pazienti verrà chiesto se desiderano un valutatore e quindi verrà assegnato un nuovo incontro e le informazioni saranno nuovamente in una stanza separata assegnata per il paziente e il valutatore sarà fornito dal ricercatore principale.

Il consenso informato scritto consente al ricercatore principale, allo sponsor e ai rappresentanti dello sponsor nonché a qualsiasi autorità di controllo l'accesso diretto per ottenere informazioni nella cartella clinica del paziente, ecc., inclusa la cartella clinica elettronica, al fine di prendere visione delle informazioni sulla salute del soggetto, che è necessarie allo svolgimento del progetto di ricerca e ai fini del controllo, inclusi l'autocontrollo, il controllo di qualità e il monitoraggio, che sono tenuti a svolgere.

I partecipanti sono coperti dalla Danish Patient Compensation Association.

Piano di ricerca

1. Follow-up clinico della ferita (n=160): prima dell'intervento, 7 giorni, tempo per la rimozione delle graffette e 4 mesi dopo l'intervento. A tutti gli esami, verranno scattate foto cliniche della ferita e archiviate in Sundhedsplatformen (giornale elettronico del paziente).
2. Valutazione della funzione clinica (n=160): Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS) e Toronto Extremity Salvage Score (TESS) 4 mesi e 1 anno dopo l'intervento.

Seguito

Le ferite del paziente saranno seguite con documentazione fotografica il giorno 0, il giorno 7, alla guarigione definitiva della ferita (rimozione delle graffette), 4 mesi dopo l'intervento e in caso di complicanza maggiore della ferita da un membro del personale del dipartimento o gruppo di ricerca.

Il follow-up dal giorno 7 in poi sarà eseguito in regime ambulatoriale, presso il Rigshospitalet, il dipartimento ortopedico o il dipartimento ortopedico dell'ospedale universitario di Aarhus, i pazienti saranno convocati tramite e-bok e, se necessario, verrà fornito il trasporto.

Calcolo della dimensione del campione

Nello studio di O'Sullivan et al. una complicanza maggiore della ferita entro 4 mesi dall'intervento è stata identificata in 16 su 94 (17%) nel gruppo di pazienti STS trattati con chirurgia e radioterapia postoperatoria. Non esistono studi che valutino l'effetto della NPWT sulle complicanze della ferita dopo l'intervento chirurgico per STS in combinazione con la radioterapia postoperatoria. Tuttavia, in studi retrospettivi è stato riscontrato che la NPWT ha ridotto il rischio di complicanze della ferita dal 47% all'8% (riduzione dell'83%) nei pazienti con STS agli arti inferiori trattati con radiazioni preoperatorie [14] e dal 27% al 7% (75% riduzione) nei pazienti sottoposti a chirurgia di revisione dell'anca e del ginocchio.

In un disegno di studio con un rischio dell'80% di evitare l'errore di tipo II, un rischio del 5% di errore di tipo I e una riduzione del rischio di complicanze della ferita dell'80% in una popolazione simile allo studio di O'Sullivan et al. i ricercatori dovranno includere 154 pazienti STS (77 in ciascun gruppo) in un RCT.

Per tenere conto degli abbandoni (poiché il periodo di follow-up relativo all'endpoint primario dello studio è di soli 4 mesi = 120 giorni sono previsti pochi abbandoni) durante il periodo di studio, i ricercatori prevedono di includere 160 pazienti.

Rischi, effetti collaterali e svantaggi

I ricercatori non si aspettano che i pazienti che partecipano allo studio sperimenteranno effetti collaterali o complicanze speciali correlati direttamente all'uso specifico di NPWT o alla chiusura standard della ferita. In alcuni pazienti la medicazione può provocare una lieve irritazione cutanea della pelle sotto la medicazione chiusa o un lieve disagio dovuto all'uso di una medicazione occlusiva. Qualsiasi irritazione cutanea transitoria (ovvero, si risolve entro 24 ore dall'uso del dispositivo e non richiede alcun intervento medico) non sarà classificata come effetto avverso del dispositivo. Sono state segnalate alcune formazioni vescicolari in relazione alla chirurgia di sostituzione totale dell'anca e del ginocchio, ma non più del trauma del nastro nei pazienti con medicazione convenzionale.

Uno studio retrospettivo ha mostrato che la NPWT ha ridotto il rischio di complicanze della ferita nei pazienti con STS agli arti inferiori trattati con radiazioni preoperatorie e l'uso della NPWT non era associato ad un aumentato rischio di recidiva locale.

Nessun rischio o effetto collaterale è segnalato dal produttore quando si aderisce al manuale d'uso.

Prevena™ NPWT viene utilizzato quotidianamente presso il reparto ortopedico, è un dispositivo medico classificato CE e, a causa dell'uso nel campo raccomandato, non è necessaria l'approvazione da parte dell'agenzia farmaceutica danese.

Considerazioni etiche

È stata ottenuta l'approvazione del comitato etico scientifico (H-21013549) e dell'Agenzia per la protezione dei dati (P-2021-150) e lo studio è registrato su clinicaltrial.gov NCT04960332. Tutti i pazienti riceveranno informazioni sia orali che scritte prima che venga ottenuto il consenso informato scritto alla partecipazione.

Il regolamento del regolamento sulla protezione dei dati e la legge sulla protezione dei dati saranno sempre seguiti ed è stata ottenuta un'autorizzazione dall'agenzia per la protezione dei dati (P-2021-150).

L'uso significativo del presente studio è una nuova conoscenza riguardante il modo migliore per trattare un certo gruppo di pazienti con STS profondo di un'estremità o della parete del tronco. La conoscenza del nostro studio andrà a beneficio della società in generale e ottimizzerà l'utilizzo delle risorse, in termini di miglior trattamento per i futuri pazienti.

In caso di gravi risultati preliminari avversi, i dati verranno analizzati e se uno dei trattamenti risulta causare criticità significative rispetto all'altro (p <0,05), lo studio verrà terminato. Lo studio è quindi progettato per ridurre al minimo i rischi inutili per i pazienti.

analisi statistica

Per le variabili categoriali verrà utilizzato il test esatto di Fisher. A seconda che i dati possano essere considerati normalmente distribuiti o meno, per le variabili continue verrà utilizzato un test t per dati non appaiati o un test U di Mann-Whitney.

Analisi della sopravvivenza di Kaplan Meier per la sopravvivenza globale (con log-rank test per il confronto dei gruppi). In caso di ipotesi di una differenza nel tempo per ritardare la guarigione della ferita, verrà utilizzata un'analisi del rischio concorrente per affrontare le differenze tra i gruppi con morte e amputazione come fattori concorrenti.

Tutte le analisi saranno eseguite in conformità con i principi dell'intenzione di trattare.

I valori p a due code inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

Lasso di tempo

Secondo l'ultimo rapporto del Danish Sarcoma Registry, ci sono stati circa 900 sarcomi di nuova diagnosi nella Danimarca orientale (Rigshospitalet) durante i 5 anni dal 2014 al 2018. La maggior parte dei pazienti, ma non tutti, soffre di STS profondo ad alto malignità delle estremità o della parete del tronco. L'inclusione dei pazienti nello studio inizierà nella prima metà del 2021 lasciando così almeno 3 anni per l'inclusione e riservando 6 mesi al dottorando per la gestione e la scrittura dei dati.