Nedosiran hos pædiatriske patienter fra fødslen til 11 års alderen med PH og relativt intakt nyrefunktion (PHYOX8)

Inklusionskriterier:

1. Fødsel til og med 11 år, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Dokumenteret diagnose af PH1 eller PH2 eller PH3 bekræftet ved genotypebestemmelse (historisk tilgængelig genotypeinformation er acceptabel for undersøgelsesberettigelse).

3. Gennemsnitligt plet-Uox til kreatinin-forhold ved screening over 2 gange 95. percentilen for alder (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol hos deltagere < 6 måneder
   • > 0,34 mol/mol hos deltagere fra 6 måneder til < 12 måneder
   • > 0,26 mol/mol hos deltagere 12 måneder til < 2 år
   • > 0,20 mol/mol hos deltagere fra 2 til < 3 år og
   • > 0,16 mol/mol hos deltagere fra 3 til < 5 år > 0,14 mol/mol hos deltagere fra 5 til <7 år > 0,12 mol/mol hos deltagere fra 7 til 11 år
4. Estimeret GFR ved screening ≥ 30 mL/min normaliseret til 1,73 m2 BSA. Se afsnit 8.2.6.1 for ligninger. For spædbørn under 12 måneder er serumkreatinin under 97. percentilen af ​​en rask befolkning (Boer et al., 2010).
5. Deltagerne skal have været på et stabilt behandlingsregime for PH i 3 måneder før dag 1, og forældre/værge skal være villig til at sikre, at deltageren forbliver på det samme stabile behandlingsregime under undersøgelsen.
6. Kropsvægt ≥10 kg

7. Mand eller kvinde

   Mandlige deltagere:

   En mandlig deltager med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge prævention, som beskrevet i afsnit 10.4.2, under behandlingsperioden og i mindst 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention og afstå fra at donere sæd i denne periode.

   Kvindelige deltagere:

   En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se afsnit 10.4.1), ikke ammer, og mindst 1 af følgende betingelser gælder:

   Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i Afsnit 10.4.1 ELLER EN WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i Afsnit 10.4.2 under behandlingsperioden og i mindst 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

   Præventionsbrug af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

   Bemærk: Hvis det fødedygtige potentiale ændrer sig efter studiets start (f.eks. oplever en præmenarkal kvindelig deltager menarche) eller risikoen for graviditetsændringer (f.eks. bliver en kvindelig deltager, der ikke er heteroseksuelt aktiv, aktiv), skal deltageren diskutere dette med Efterforsker, som skal afgøre, om en kvindelig deltager skal begynde på en yderst effektiv præventionsmetode, eller om en mandlig deltager skal bruge kondom. Hvis reproduktiv status er tvivlsom, bør yderligere evaluering overvejes.

8. Deltagerens forælder eller værge er i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.

   en. For børn under 12 år vil samtykke være baseret på lokal lovgivning. Hvis der kræves samtykke, skal deltageren kunne give skriftligt samtykke til deltagelse.

9. En juridisk værge eller primær omsorgsperson skal være tilgængelig for at hjælpe studiestedets personale med at sikre opfølgning; ledsage deltageren til undersøgelsesstedet på hver vurderingsdag i henhold til SoA (f.eks. i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre undersøgelsesprocedurer); konsekvent og fortløbende være tilgængelig for at give oplysninger om deltageren ved hjælp af vurderingsskalaerne under de planlagte studiebesøg; præcist og pålideligt dispensere undersøgelsesintervention som anvist.
10. Tilknyttet eller er begunstiget af et sygesikringssystem (hvis relevant i henhold til nationale regler)

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående nyre- eller levertransplantation; eller planlagt transplantation inden for undersøgelsesperioden
2. Modtager i øjeblikket dialyse eller forventer behov for dialyse i undersøgelsesperioden
3. Plasmaoxalat (Pox) > 30 μmol/L ved screening
4. Dokumenteret tegn på kliniske manifestationer af svær systemisk oxalose (herunder allerede eksisterende nethinde-, hjerte- eller hudforkalkninger eller historie med alvorlige knoglesmerter, patologiske frakturer eller knogledeformationer)

5. Tilstedeværelse af enhver tilstand eller komorbiditet, der ville forstyrre undersøgelsesoverholdelse eller datafortolkning eller potentielt påvirke deltagernes sikkerhed, herunder, men ikke begrænset til:

   1. Alvorlig sammenfaldende sygdom
   2. Kendte årsager til aktiv leversygdom/skade eller forhøjelse af transaminase (f.eks. alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk fedtleversygdom/steatohepatitis [NAFLD/NASH])
   3. Anamnese med alvorlig psykisk sygdom, der omfatter, men ikke er begrænset til, skizofreni, bipolar lidelse eller svær depression, der kræver hospitalsindlæggelse eller farmakologisk intervention
   4. Klinisk relevant historie eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale, hæmatologiske, lymfatiske, neurologiske, muskuloskeletale, genitourinære, immunologiske sygdomme, herunder dermatologiske, herunder udslæt, svær eksem eller dermatitis, eller bindevævssygdomme eller -lidelser
6. Brug af et RNAi-lægemiddel inden for de sidste 6 måneder

7. Anamnese med 1 eller flere af følgende reaktioner på en oligonukleotid-baseret behandling:

   1. Alvorlig trombocytopeni (trombocyttal ≤ 100.000/µL)
   2. Hepatotoksicitet, defineret som ALAT eller ASAT > 3 gange den øvre ULN og total bilirubin > 2 × ULN eller INR > 1,5
   3. Alvorlige influenzalignende symptomer, der fører til afbrydelse af behandlingen
   4. Lokaliseret hudreaktion fra injektionen (graderet alvorlig), hvilket fører til afbrydelse af behandlingen
   5. Koagulopati/klinisk signifikant forlængelse af størkningstiden

8. Deltagelse i ethvert klinisk studie, hvor de modtog en IMP inden for 4 måneder eller 5 gange halveringstiden af ​​lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før screening

   en. For IMP'er med potentiale til at reducere urin- og/eller plasmaoxalatkoncentrationer, skal disse koncentrationer være vendt tilbage til historiske baseline-niveauer før screening

9. Leverfunktionstest (LFT) abnormiteter: ALAT og/eller AST > 1,5 × ULN for alder og køn
10. Kendt overfølsomhed over for nedosiran eller nogen af ​​dets ingredienser
11. Manglende evne eller vilje til at overholde de specificerede undersøgelsesprocedurer, herunder livsstilsovervejelserne beskrevet i afsnit 5.3.