Nedosiran hos pediatriska patienter från födsel till 11 års ålder med PH och relativt intakt njurfunktion (PHYOX8)

Inklusionskriterier:

1. Födelse till och med 11 år, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Dokumenterad diagnos av PH1 eller PH2 eller PH3 bekräftad genom genotypning (historiskt tillgänglig genotypinformation är acceptabel för studieberättigande).

3. Genomsnittligt förhållande mellan fläck-Uox och kreatinin vid screening över 2 gånger den 95:e percentilen för ålder (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol hos deltagare < 6 månader
   • > 0,34 mol/mol hos deltagare från 6 månader till < 12 månader
   • > 0,26 mol/mol hos deltagare 12 månader till < 2 år
   • > 0,20 mol/mol hos deltagare från 2 till < 3 år och
   • > 0,16 mol/mol hos deltagare från 3 till < 5 år > 0,14 mol/mol hos deltagare från 5 till <7 år > 0,12 mol/mol hos deltagare från 7 till 11 år
4. Uppskattad GFR vid screening ≥ 30 mL/min normaliserad till 1,73 m2 BSA. Se avsnitt 8.2.6.1 för ekvationer. För spädbarn under 12 månader, serumkreatinin under 97:e percentilen för en frisk population (Boer et al., 2010).
5. Deltagarna måste ha varit på en stabil behandlingsregim för PH i 3 månader före dag 1 och föräldrar/vårdnadshavare bör vara villig att säkerställa att deltagaren förblir på samma stabila behandlingsregim under studien.
6. Kroppsvikt ≥10 kg

7. Man eller kvinna

   Manliga deltagare:

   En manlig deltagare med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel, som beskrivs i avsnitt 10.4.2, under behandlingsperioden och i minst 12 veckor efter den sista dosen av studieinterventionen och avstå från att donera spermier under denna period.

   Kvinnliga deltagare:

   En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se avsnitt 10.4.1), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i avsnitt 10.4.1 ELLER EN WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i avsnitt 10.4.2 under behandlingsperioden och i minst 12 veckor efter den sista dosen av studieintervention.

   Preventivmedelsanvändning av män eller kvinnor bör överensstämma med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

   Obs: Om fertiliteten förändras efter studiestart (t.ex. en premenarkal kvinnlig deltagare upplever menarche) eller risken för graviditetsförändringar (t.ex. en kvinnlig deltagare som inte är heterosexuellt aktiv blir aktiv), måste deltagaren diskutera detta med Utredare, som bör avgöra om en kvinnlig deltagare måste börja med en mycket effektiv preventivmetod eller om en manlig deltagare måste använda kondom. Om reproduktionsstatus är tveksam bör ytterligare utvärdering övervägas.

8. Deltagarens förälder eller vårdnadshavare kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i ICF och i detta protokoll.

   a. För barn yngre än 12 år kommer samtycke att baseras på lokala regler. Om samtycke krävs ska deltagare kunna lämna skriftligt samtycke för deltagande.

9. En vårdnadshavare eller primärvårdare måste finnas tillgänglig för att hjälpa studieplatsens personal att säkerställa uppföljning; följa med deltagaren till studieplatsen på varje bedömningsdag enligt SoA (t.ex. kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer); konsekvent och konsekvent vara tillgänglig för att tillhandahålla information om deltagaren med hjälp av betygsskalorna under de schemalagda studiebesöken; exakt och tillförlitligt dispensera studieintervention enligt anvisningarna.
10. Ansluten till eller är förmånstagare i ett sjukförsäkringssystem (om tillämpligt enligt nationella bestämmelser)

Exklusions kriterier:

1. Tidigare njur- eller levertransplantation; eller planerad transplantation inom studieperioden
2. Får för närvarande dialys eller förväntar sig behov av dialys under studieperioden
3. Plasmaoxalat (Pox) > 30 μmol/L vid screening
4. Dokumenterade bevis på kliniska manifestationer av allvarlig systemisk oxalos (inklusive redan existerande näthinne-, hjärta- eller hudförkalkning, eller historia av svår skelettsmärta, patologiska frakturer eller bendeformationer)

5. Förekomst av tillstånd eller komorbiditeter som skulle störa studiens efterlevnad eller datatolkning eller potentiellt påverka deltagarnas säkerhet inklusive, men inte begränsat till:

   1. Allvarlig interkurrent sjukdom
   2. Kända orsaker till aktiv leversjukdom/skada eller förhöjda transaminaser (t.ex. alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk fettleversjukdom/steatohepatit [NAFLD/NASH])
   3. Historik med allvarlig psykisk sjukdom som inkluderar, men inte är begränsad till, schizofreni, bipolär sjukdom eller svår depression som kräver sjukhusvistelse eller farmakologisk intervention
   4. Kliniskt relevant historia eller förekomst av kardiovaskulära, respiratoriska, gastrointestinala, hematologiska, lymfatiska, neurologiska, muskuloskeletala, genitourinära, immunologiska sjukdomar, inklusive dermatologiska inklusive hudutslag, allvarliga eksem eller dermatit, eller bindvävssjukdomar eller sjukdomar
6. Användning av ett RNAi-läkemedel under de senaste 6 månaderna

7. Historik med 1 eller flera av följande reaktioner på en oligonukleotidbaserad behandling:

   1. Allvarlig trombocytopeni (trombocytantal ≤ 100 000/µL)
   2. Levertoxicitet, definierad som ALAT eller ASAT > 3 gånger övre ULN och totalt bilirubin > 2 × ULN eller INR > 1,5
   3. Allvarliga influensaliknande symtom som leder till att behandlingen avbryts
   4. Lokaliserad hudreaktion från injektionen (graderad allvarlig) som leder till att behandlingen avbryts
   5. Koagulopati/kliniskt signifikant förlängning av koaguleringstiden

8. Deltagande i någon klinisk studie där de fick en IMP inom 4 månader eller 5 gånger halveringstiden för läkemedlet (beroende på vilket som är längst) före screening

   a. För IMP med potential att minska urin- och/eller plasmaoxalatkoncentrationer måste dessa koncentrationer ha återgått till historiska baslinjenivåer före screening

9. Avvikelser i leverfunktionstest (LFT): ALAT och/eller AST > 1,5 × ULN för ålder och kön
10. Känd överkänslighet mot nedosiran eller någon av dess ingredienser
11. Oförmåga eller ovilja att följa de specificerade studieprocedurerna, inklusive livsstilsövervägandena som beskrivs i avsnitt 5.3.