Недосиран у детей от рождения до 11 лет с ЛГ и относительно сохранной функцией почек (PHYOX8)

Критерии включения:

1. От рождения до 11 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
2. Документально подтвержденный диагноз PH1, PH2 или PH3, подтвержденный генотипированием (историческая информация о генотипе приемлема для включения в исследование).

3. Среднее отношение Uox к креатинину при скрининге в 2 раза превышает 95-й процентиль для возраста (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 моль/моль у участников < 6 месяцев
   • > 0,34 моль/моль у участников в возрасте от 6 месяцев до < 12 месяцев
   • > 0,26 моль/моль у участников в возрасте от 12 месяцев до < 2 лет
   • > 0,20 моль/моль у участников от 2 до < 3 лет и
   • > 0,16 моль/моль у участников от 3 до < 5 лет > 0,14 моль/моль у участников от 5 до < 7 лет > 0,12 моль/моль у участников от 7 до 11 лет
4. Расчетная СКФ при скрининге ≥ 30 мл/мин, нормализованная до 1,73 м2 BSA. См. раздел 8.2.6.1 для уравнений. У младенцев в возрасте до 12 месяцев креатинин сыворотки ниже 97-го процентиля здорового населения (Boer et al., 2010).
5. Участники должны были находиться на стабильной схеме лечения ЛГ в течение 3 месяцев до 1-го дня, и родитель (и) / законный опекун должен быть готов обеспечить, чтобы участник оставался на той же стабильной схеме лечения во время исследования.
6. Масса тела ≥10 кг

7. Мужчина или женщина

   Участники мужского пола:

   Участник-мужчина с партнершей детородного возраста должен согласиться использовать средства контрацепции, как подробно описано в разделе 10.4.2, в течение периода лечения и в течение не менее 12 недель после последней дозы исследуемого вмешательства и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

   Женщины-участницы:

   Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна (см. раздел 10.4.1), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Разделе 10.4.1, ИЛИ WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, изложенным в Разделе 10.4.2, в течение периода лечения и в течение как минимум 12 недель после последней дозы исследуемого вмешательства.

   Использование противозачаточных средств мужчинами или женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях.

   Примечание. Если детородный потенциал меняется после начала исследования (например, у участницы пременархе наступает менархе) или изменяется риск беременности (например, участница, не являющаяся гетеросексуально активной, становится активной), участница должна обсудить это с Исследователь, который должен определить, должна ли участница-женщина начать использовать высокоэффективный метод контрацепции или участник-мужчина должен использовать презерватив. Если репродуктивный статус вызывает сомнения, следует рассмотреть возможность проведения дополнительной оценки.

8. Родитель или законный опекун участника может дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.

   а. Для детей младше 12 лет согласие будет основываться на местном законодательстве. Если требуется согласие, участник должен быть в состоянии предоставить письменное согласие на участие.

9. Должен быть доступен законный опекун или основной опекун, чтобы помочь персоналу исследовательского центра обеспечить последующее наблюдение; сопровождать участника в исследовательский центр в каждый день оценки в соответствии с SoA (например, в состоянии соблюдать запланированные посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования); постоянно и последовательно быть доступным для предоставления информации об участнике с использованием рейтинговых шкал во время запланированных учебных визитов; точно и надежно распределять исследовательское вмешательство в соответствии с указаниями.
10. Аффилирован или является бенефициаром системы медицинского страхования (если применимо в соответствии с национальным законодательством)

Критерий исключения:

1. предшествующая трансплантация почки или печени; или запланированная трансплантация в течение периода исследования
2. В настоящее время получают диализ или ожидают потребности в диализе в течение периода исследования
3. Оксалат плазмы (оспа) > 30 мкмоль/л при скрининге
4. Документально подтвержденные клинические проявления тяжелого системного оксалоза (включая существовавшие ранее кальцификации сетчатки, сердца или кожи, или сильные боли в костях, патологические переломы или деформации костей в анамнезе)

5. Наличие любого состояния или сопутствующих заболеваний, которые могут помешать соблюдению режима исследования или интерпретации данных или потенциально повлиять на безопасность участника, включая, помимо прочего:

   1. Тяжелое интеркуррентное заболевание
   2. Известные причины активного заболевания/повреждения печени или повышения активности трансаминаз (например, алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени/стеатогепатит [НАЖБП/НАСГ])
   3. История серьезного психического заболевания, которое включает, помимо прочего, шизофрению, биполярное расстройство или тяжелую депрессию, требующую госпитализации или фармакологического вмешательства.
   4. Клинически значимый анамнез или наличие сердечно-сосудистых, респираторных, желудочно-кишечных, гематологических, лимфатических, неврологических, скелетно-мышечных, мочеполовых, иммунологических заболеваний, включая дерматологические, включая сыпь, тяжелую экзему или дерматит, или заболевания или расстройства соединительной ткани
6. Использование препарата РНК-интерференции в течение последних 6 месяцев

7. История 1 или более из следующих реакций на терапию на основе олигонуклеотидов:

   1. Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов ≤ 100 000/мкл)
   2. Гепатотоксичность, определяемая как повышение уровня АЛТ или АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней ВГН и общего билирубина > 2 × ВГН или МНО > 1,5.
   3. Тяжелые гриппоподобные симптомы, приводящие к прекращению терапии
   4. Локализованная кожная реакция на инъекцию (степень тяжести), приводящая к прекращению терапии
   5. Коагулопатия/клинически значимое удлинение времени свертывания

8. Участие в любом клиническом исследовании, в котором они получали ИЛП в течение 4 месяцев или 5-кратного периода полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.

   а. Для ИЛП, способных снижать концентрацию оксалатов в моче и/или плазме, эти концентрации должны вернуться к историческим исходным уровням до скрининга.

9. Нарушения функционального теста печени (LFT): АЛТ и/или АСТ > 1,5 × ВГН для возраста и пола.
10. Известная гиперчувствительность к недосирану или любому из его ингредиентов.
11. Неспособность или нежелание соблюдать указанные процедуры исследования, включая соображения образа жизни, подробно описанные в Разделе 5.3.