Nedisiran bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot 11 jaar met PH en een relatief intacte nierfunctie (PHYOX8)

Inclusiecriteria:

1. Geboorte tot en met 11 jaar, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Gedocumenteerde diagnose van PH1 of PH2 of PH3 bevestigd door genotypering (historisch beschikbare genotype-informatie is acceptabel voor geschiktheid voor onderzoek).

3. Gemiddelde spot Uox tot creatinine-ratio bij screening boven 2 keer het 95e percentiel voor leeftijd (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol bij deelnemers < 6 maanden
   • > 0,34 mol/mol bij deelnemers van 6 maanden tot < 12 maanden
   • > 0,26 mol/mol bij deelnemers van 12 maanden tot < 2 jaar
   • > 0,20 mol/mol bij deelnemers van 2 tot < 3 jaar en
   • > 0,16 mol/mol bij deelnemers van 3 t/m < 5 jaar > 0,14 mol/mol bij deelnemers van 5 t/m <7 jaar > 0,12 mol/mol bij deelnemers van 7 t/m 11 jaar
4. Geschatte GFR bij screening ≥ 30 ml/min genormaliseerd naar 1,73 m2 BSA. Zie Sectie 8.2.6.1 voor vergelijkingen. Voor zuigelingen jonger dan 12 maanden, serumcreatinine onder het 97e percentiel van een gezonde populatie (Boer et al., 2010).
5. Deelnemers moeten gedurende 3 maanden voorafgaand aan dag 1 een stabiel behandelingsregime voor PH hebben gevolgd en ouder(s)/wettelijke voogd moeten bereid zijn ervoor te zorgen dat de deelnemer tijdens het onderzoek hetzelfde stabiele behandelingsregime blijft volgen.
6. Lichaamsgewicht ≥10 kg

7. Man of vrouw

   Mannelijke deelnemers:

   Een mannelijke deelnemer met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 10.4.2, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis van de studie-interventie en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.

   Vrouwelijke deelnemers:

   Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie paragraaf 10.4.1), geen borstvoeding geeft, en minimaal 1 van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in paragraaf 10.4.1 OF een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijn in paragraaf 10.4.2 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis studie-interventie.

   Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.

   Opmerking: Als de mogelijkheid om zwanger te worden verandert na de start van het onderzoek (bijv. een premenarchale vrouwelijke deelnemer krijgt menarche) of het risico op zwangerschap verandert (bijv. een vrouwelijke deelnemer die niet heteroseksueel actief is, wordt actief), moet de deelnemer dit bespreken met de Onderzoeker, die moet bepalen of een vrouwelijke deelnemer moet beginnen met een zeer effectieve anticonceptiemethode of dat een mannelijke deelnemer een condoom moet gebruiken. Als de reproductieve status twijfelachtig is, moet aanvullende evaluatie worden overwogen.

8. De ouder of wettelijke voogd van de deelnemer is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICF en in dit protocol.

   A. Voor kinderen jonger dan 12 jaar zal de toestemming gebaseerd zijn op lokale regelgeving. Indien instemming vereist is, dient de deelnemer schriftelijke toestemming te kunnen geven voor deelname.

9. Er moet een wettelijke voogd of primaire verzorger beschikbaar zijn om het personeel op de onderzoekslocatie te helpen bij de follow-up; de deelnemer begeleiden naar de onderzoekslocatie op elke beoordelingsdag volgens de SoA (bijv. in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures); consistent en achtereenvolgens beschikbaar zijn om tijdens de geplande studiebezoeken informatie over de deelnemer te verstrekken met behulp van de beoordelingsschalen; studie-interventie nauwkeurig en betrouwbaar toedienen zoals voorgeschreven.
10. Aangesloten bij of begunstigde van een ziektekostenverzekering (indien van toepassing volgens nationale regelgeving)

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere nier- of levertransplantatie; of geplande transplantatie binnen de onderzoeksperiode
2. Wordt momenteel gedialyseerd of verwacht tijdens de studieperiode dialyse nodig te hebben
3. Plasmaoxalaat (Pox) > 30 μmol/L bij screening
4. Gedocumenteerd bewijs van klinische manifestaties van ernstige systemische oxalose (waaronder reeds bestaande verkalkingen van het netvlies, het hart of de huid, of een voorgeschiedenis van ernstige botpijn, pathologische fracturen of botvervormingen)

5. Aanwezigheid van een aandoening of comorbiditeit die de naleving van de studie of de interpretatie van gegevens zou verstoren of mogelijk de veiligheid van de deelnemer zou kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Ernstige bijkomende ziekte
   2. Bekende oorzaken van actieve leverziekte/verwonding of transaminaseverhoging (bijv. alcoholische leverziekte, niet-alcoholische leververvetting/steatohepatitis [NAFLD/NASH])
   3. Geschiedenis van ernstige psychische aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, schizofrenie, bipolaire stoornis of ernstige depressie waarvoor ziekenhuisopname of farmacologische interventie nodig is
   4. Klinisch relevante voorgeschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale, hematologische, lymfatische, neurologische, musculoskeletale, genito-urinaire, immunologische ziekten, waaronder dermatologische waaronder huiduitslag, ernstig eczeem of dermatitis, of bindweefselziekten of -aandoeningen
6. Gebruik van een RNAi-medicijn in de afgelopen 6 maanden

7. Geschiedenis van 1 of meer van de volgende reacties op een therapie op basis van oligonucleotiden:

   1. Ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µL)
   2. Hepatotoxiciteit, gedefinieerd als ALAT of ASAT > 3 keer de bovenste ULN en totaal bilirubine > 2 × ULN of INR > 1,5
   3. Ernstige griepachtige symptomen die leiden tot stopzetting van de behandeling
   4. Lokale huidreactie van de injectie (ernstige graad) leidend tot stopzetting van de behandeling
   5. Coagulopathie/klinisch significante verlenging van de stollingstijd

8. Deelname aan een klinische studie waarin ze een IMP kregen binnen 4 maanden of 5 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) vóór screening

   A. Voor IMP's met het potentieel om urine- en/of plasma-oxalaatconcentraties te verlagen, moeten deze concentraties voorafgaand aan de screening zijn teruggekeerd naar de historische basislijnniveaus

9. Leverfunctietest (LFT) afwijkingen: ALAT en/of ASAT > 1,5 × ULN voor leeftijd en geslacht
10. Bekende overgevoeligheid voor nedisiran of voor één van de bestanddelen ervan
11. Onvermogen of onwil om te voldoen aan de gespecificeerde onderzoeksprocedures, inclusief de levensstijloverwegingen die worden beschreven in paragraaf 5.3.