Nedosiran u dětských pacientů od narození do 11 let s PH a relativně neporušenou funkcí ledvin (PHYOX8)

Kritéria pro zařazení:

1. Narození do 11 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Zdokumentovaná diagnóza PH1 nebo PH2 nebo PH3 potvrzená genotypizací (historicky dostupné informace o genotypu jsou přijatelné pro způsobilost ke studii).

3. Průměrný bodový poměr Uox ke kreatininu při screeningu nad 2násobkem 95. percentilu pro věk (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol u účastníků < 6 měsíců
   • > 0,34 mol/mol u účastníků od 6 měsíců do < 12 měsíců
   • > 0,26 mol/mol u účastníků 12 měsíců až < 2 roky
   • > 0,20 mol/mol u účastníků od 2 do < 3 let a
   • > 0,16 mol/mol u účastníků od 3 do < 5 let > 0,14 mol/mol u účastníků od 5 do <7 let > 0,12 mol/mol u účastníků od 7 do 11 let
4. Odhadovaná GFR při screeningu ≥ 30 ml/min normalizovaná na 1,73 m2 BSA. Rovnice viz oddíl 8.2.6.1. U kojenců mladších 12 měsíců je sérový kreatinin pod 97. percentilem zdravé populace (Boer et al., 2010).
5. Účastníci musí mít stabilní léčebný režim pro PH po dobu 3 měsíců před 1. dnem a rodič (rodiče)/zákonný zástupce by měli být ochotni zajistit, aby účastník zůstal na stejném stabilním léčebném režimu během studie.
6. Tělesná hmotnost ≥10 kg

7. Muž nebo žena

   Mužští účastníci:

   Mužský účastník s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v části 10.4.2, během období léčby a po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce studijní intervence a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

   Ženské účastnice:

   Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz část 10.4.1), nekojí a platí alespoň 1 z následujících podmínek:

   Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v části 10.4.1, NEBO WOCBP, která souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci v části 10.4.2 během období léčby a alespoň 12 týdnů po poslední dávce studijní intervence.

   Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

   Poznámka: Pokud se po zahájení studie změní plodnost (např. premenarchální účastnice zažije menarché) nebo riziko změn v těhotenství (např. účastnice, která není heterosexuálně aktivní, se stane aktivní), musí to účastnice projednat s Vyšetřovatel, který by měl určit, zda musí žena používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, nebo zda muž musí používat kondom. Pokud je stav reprodukce sporný, mělo by být zváženo další hodnocení.

8. Rodič nebo zákonný zástupce účastníka je schopen dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v ICF a v tomto protokolu.

   A. U dětí mladších 12 let bude souhlas vycházet z místních předpisů. Pokud je vyžadován souhlas, musí být účastník schopen poskytnout písemný souhlas s účastí.

9. Musí být k dispozici zákonný zástupce nebo primární pečovatel, který pomůže personálu v místě studie zajistit následnou kontrolu; doprovázet účastníka na místo studie každý den hodnocení podle SoA (např. je schopen dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie); být důsledně a průběžně k dispozici pro poskytování informací o účastníkovi pomocí hodnotících škál během plánovaných studijních návštěv; přesně a spolehlivě provádět studijní zásahy podle pokynů.
10. Přidružený k systému zdravotního pojištění nebo je jeho příjemcem (pokud je to relevantní podle vnitrostátních předpisů)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí transplantace ledvin nebo jater; nebo plánovaná transplantace v průběhu studie
2. V současné době podstupuje dialýzu nebo očekává potřebu dialýzy během období studie
3. Plazmatický oxalát (pox) > 30 μmol/l při screeningu
4. Zdokumentovaný důkaz klinických projevů těžké systémové oxalózy (včetně již existujících kalcifikací sítnice, srdce nebo kůže nebo anamnézy silné bolesti kostí, patologických zlomenin nebo deformací kostí)

5. Přítomnost jakéhokoli stavu nebo komorbidit, které by narušovaly dodržování studie nebo interpretaci dat nebo potenciálně ovlivnily bezpečnost účastníka, včetně, ale nikoli výhradně:

   1. Těžké interkurentní onemocnění
   2. Známé příčiny aktivního onemocnění jater/poranění nebo zvýšení transamináz (např. alkoholické onemocnění jater, nealkoholické ztučnění jater/steatohepatitida [NAFLD/NASH])
   3. Závažné duševní onemocnění v anamnéze, které zahrnuje mimo jiné schizofrenii, bipolární poruchu nebo těžkou depresi vyžadující hospitalizaci nebo farmakologickou intervenci
   4. Klinicky relevantní anamnéza nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, gastrointestinálních, hematologických, lymfatických, neurologických, muskuloskeletálních, genitourinárních, imunologických onemocnění, včetně dermatologických včetně vyrážky, těžkého ekzému nebo dermatitidy nebo onemocnění nebo poruch pojivové tkáně
6. Užívání léku RNAi během posledních 6 měsíců

7. Anamnéza 1 nebo více z následujících reakcí na terapii založenou na oligonukleotidech:

   1. Těžká trombocytopenie (počet krevních destiček ≤ 100 000/µl)
   2. Hepatotoxicita, definovaná jako ALT nebo AST > 3násobek horní ULN a celkový bilirubin > 2 × ULN nebo INR > 1,5
   3. Závažné příznaky podobné chřipce vedoucí k přerušení léčby
   4. Lokalizovaná kožní reakce po injekci (stupňovaná jako závažná) vedoucí k přerušení léčby
   5. Koagulopatie/klinicky významné prodloužení doby srážení

8. Účast v jakékoli klinické studii, ve které obdrželi IMP během 4 měsíců nebo 5násobku poločasu léčiva (podle toho, co je delší) před screeningem

   A. U IMP s potenciálem snižovat koncentrace oxalátu v moči a/nebo plazmě se tyto koncentrace musí vrátit na historické výchozí hodnoty před screeningem

9. Abnormality jaterních testů (LFT): ALT a/nebo AST > 1,5 × ULN pro věk a pohlaví
10. Známá přecitlivělost na nedosiran nebo na kteroukoli jeho složku
11. Neschopnost nebo neochota dodržovat stanovené postupy studie, včetně úvah o životním stylu podrobně popsaných v části 5.3.