Nedosiran in pazienti pediatrici dalla nascita agli 11 anni di età con IP e funzionalità renale relativamente intatta (PHYOX8)

Criterio di inclusione:

1. Dalla nascita agli 11 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
2. Diagnosi documentata di PH1 o PH2 o PH3 confermata dalla genotipizzazione (le informazioni sul genotipo storicamente disponibili sono accettabili per l'ammissibilità allo studio).

3. Rapporto spot Uox/creatinina medio allo Screening superiore a 2 volte il 95° percentile per età (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol nei partecipanti < 6 mesi
   • > 0,34 mol/mol nei partecipanti da 6 mesi a < 12 mesi
   • > 0,26 mol/mol nei partecipanti da 12 mesi a < 2 anni
   • > 0,20 mol/mol nei partecipanti da 2 a < 3 anni e
   • > 0,16 mol/mol nei partecipanti da 3 a < 5 anni > 0,14 mol/mol nei partecipanti da 5 a <7 anni > 0,12 mol/mol nei partecipanti da 7 a 11 anni
4. GFR stimato allo screening ≥ 30 mL/min normalizzato a 1,73 m2 BSA. Vedere la sezione 8.2.6.1 per le equazioni. Per i bambini di età inferiore a 12 mesi, creatinina sierica al di sotto del 97° percentile di una popolazione sana (Boer et al., 2010).
5. I partecipanti devono aver seguito un regime di trattamento stabile per PH per 3 mesi prima del giorno 1 e i genitori/tutori legali devono essere disposti a garantire che i partecipanti rimangano sullo stesso regime di trattamento stabile durante lo studio.
6. Peso corporeo ≥10 kg

7. Maschio o femmina

   Partecipanti maschi:

   Un partecipante di sesso maschile con una partner femminile in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione, come dettagliato nella Sezione 10.4.2, durante il periodo di trattamento e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.

   Partecipanti donne:

   Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedere la Sezione 10.4.1), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nella Sezione 10.4.1 OPPURE Una WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nella Sezione 10.4.2 durante il periodo di trattamento e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

   L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

   Nota: se il potenziale di gravidanza cambia dopo l'inizio dello studio (ad esempio, una partecipante femminile premenarcale sperimenta il menarca) o il rischio di modifiche della gravidanza (ad esempio, una partecipante femminile che non è eterosessuale attiva diventa attiva), il partecipante deve discuterne con il Investigatore, che dovrebbe determinare se una partecipante donna deve iniziare un metodo di contraccezione altamente efficace o un partecipante maschio deve usare un preservativo. Se lo stato riproduttivo è discutibile, dovrebbe essere presa in considerazione una valutazione aggiuntiva.

8. Il genitore o il tutore legale del partecipante è in grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo.

   UN. Per i bambini di età inferiore ai 12 anni, il consenso sarà basato sulla normativa locale. Se è richiesto il consenso, il partecipante deve essere in grado di fornire il consenso scritto per la partecipazione.

9. Un tutore legale o un assistente primario deve essere disponibile per aiutare il personale del centro di studio a garantire il follow-up; accompagnare il partecipante al sito dello studio in ogni giorno di valutazione secondo il SoA (ad esempio, in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio); costantemente e consecutivamente essere disponibile a fornire informazioni sul partecipante utilizzando le scale di valutazione durante le visite di studio programmate; dispensare in modo accurato e affidabile l'intervento dello studio come indicato.
10. Affiliato o beneficiario di un sistema di assicurazione sanitaria (se applicabile in base alle normative nazionali)

Criteri di esclusione:

1. Precedente trapianto renale o epatico; o trapianto pianificato durante il periodo di studio
2. Attualmente in dialisi o anticipando la necessità di dialisi durante il periodo di studio
3. Ossalato plasmatico (Pox) > 30 μmol/L allo screening
4. Evidenza documentata di manifestazioni cliniche di grave ossalosi sistemica (incluse calcificazioni preesistenti della retina, del cuore o della pelle, o anamnesi di grave dolore osseo, fratture patologiche o deformazioni ossee)

5. Presenza di qualsiasi condizione o comorbilità che interferirebbe con la conformità allo studio o l'interpretazione dei dati o potrebbe avere un impatto sulla sicurezza dei partecipanti, inclusi, ma non limitati a:

   1. Grave malattia intercorrente
   2. Cause note di malattia epatica attiva/danno o aumento delle transaminasi (ad esempio, malattia epatica alcolica, steatosi epatica non alcolica/steatoepatite [NAFLD/NASH])
   3. Storia di grave malattia mentale che include, ma non è limitata a, schizofrenia, disturbo bipolare o grave depressione che richiede il ricovero o l'intervento farmacologico
   4. Anamnesi clinicamente rilevante o presenza di malattie cardiovascolari, respiratorie, gastrointestinali, ematologiche, linfatiche, neurologiche, muscoloscheletriche, genito-urinarie, immunologiche, comprese quelle dermatologiche tra cui rash, grave eczema o dermatite o malattie o disturbi del tessuto connettivo
6. Uso di un farmaco RNAi negli ultimi 6 mesi

7. Storia di 1 o più delle seguenti reazioni a una terapia a base di oligonucleotidi:

   1. Trombocitopenia grave (conta piastrinica ≤ 100.000/µL)
   2. Epatotossicità, definita come ALT o AST > 3 volte l'ULN superiore e bilirubina totale > 2 × ULN o INR > 1,5
   3. Gravi sintomi simil-influenzali che portano all'interruzione della terapia
   4. Reazione cutanea localizzata dall'iniezione (classificata grave) che porta all'interruzione della terapia
   5. Coagulopatia/prolungamento clinicamente significativo del tempo di coagulazione

8. Partecipazione a qualsiasi studio clinico in cui hanno ricevuto un IMP entro 4 mesi o 5 volte l'emivita del farmaco (qualunque sia più lunga) prima dello screening

   UN. Per gli IMP con il potenziale di ridurre le concentrazioni di ossalato nelle urine e/o nel plasma, queste concentrazioni devono essere tornate ai livelli di riferimento storici prima dello screening

9. Anomalie del test di funzionalità epatica (LFT): ALT e/o AST > 1,5 × ULN per età e sesso
10. Ipersensibilità nota al nedosiran o ad uno qualsiasi dei suoi ingredienti
11. Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio specificate, comprese le considerazioni sullo stile di vita dettagliate nella Sezione 5.3.