Nedosiran bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum Alter von 11 Jahren mit PH und relativ intakter Nierenfunktion (PHYOX8)

Einschlusskriterien:

1. Geburt bis einschließlich 11 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Dokumentierte Diagnose von PH1 oder PH2 oder PH3, bestätigt durch Genotypisierung (historisch verfügbare Genotypinformationen sind für die Studieneignung akzeptabel).

3. Durchschnittliches Spot-Uox-zu-Kreatinin-Verhältnis beim Screening über dem 2-fachen der 95. Altersperzentile (Matos et al., 1999):

   • > 0,44 mol/mol bei Teilnehmern < 6 Monate
   • > 0,34 mol/mol bei Teilnehmern von 6 Monaten bis < 12 Monaten
   • > 0,26 mol/mol bei Teilnehmern im Alter von 12 Monaten bis < 2 Jahren
   • > 0,20 mol/mol bei Teilnehmern von 2 bis < 3 Jahren und
   • > 0,16 mol/mol bei Teilnehmern von 3 bis < 5 Jahren > 0,14 mol/mol bei Teilnehmern von 5 bis < 7 Jahren > 0,12 mol/mol bei Teilnehmern von 7 bis 11 Jahren
4. Geschätzte GFR beim Screening ≥ 30 ml/min normalisiert auf 1,73 m2 KOF. Siehe Abschnitt 8.2.6.1 für Gleichungen. Bei Säuglingen unter 12 Monaten Serumkreatinin unter dem 97. Perzentil einer gesunden Population (Boer et al., 2010).
5. Die Teilnehmer müssen 3 Monate vor Tag 1 ein stabiles Behandlungsschema für PH erhalten haben, und Eltern/Erziehungsberechtigte sollten bereit sein sicherzustellen, dass der Teilnehmer während der Studie dasselbe stabile Behandlungsschema beibehält.
6. Körpergewicht ≥10 kg

7. Männlich oder weiblich

   Männliche Teilnehmer:

   Ein männlicher Teilnehmer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention Verhütungsmittel anzuwenden, wie in Abschnitt 10.4.2 beschrieben, und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende verzichten.

   Weibliche Teilnehmer:

   Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Abschnitt 10.4.1), nicht stillt und mindestens 1 der folgenden Bedingungen zutrifft:

   Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Abschnitt 10.4.1 ODER eine WOCBP, die sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Abschnitt 10.4.2 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention zu befolgen.

   Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

   Hinweis: Ändert sich nach Studienbeginn die Gebärfähigkeit (z. B. Menarche einer prämenarchalen Teilnehmerin) oder ändert sich das Schwangerschaftsrisiko (z. B. eine nicht heterosexuell aktive Teilnehmerin wird aktiv), muss die Teilnehmerin dies mit dem besprechen Prüfer, der bestimmen sollte, ob eine weibliche Teilnehmerin eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden muss oder ein männlicher Teilnehmer ein Kondom verwenden muss. Wenn der Fortpflanzungsstatus fraglich ist, sollte eine zusätzliche Untersuchung in Betracht gezogen werden.

8. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten des Teilnehmers sind in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.

   A. Für Kinder unter 12 Jahren richtet sich die Zustimmung nach den örtlichen Vorschriften. Wenn eine Zustimmung erforderlich ist, muss der Teilnehmer eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme erbringen können.

9. Ein gesetzlicher Vormund oder eine primäre Bezugsperson muss verfügbar sein, um dem Personal des Studienzentrums bei der Nachsorge zu helfen; Begleiten Sie den Teilnehmer an jedem Bewertungstag gemäß der SoA zum Studienzentrum (z. B. in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten); ständig und nacheinander verfügbar sein, um während der geplanten Studienbesuche Informationen über den Teilnehmer anhand der Bewertungsskalen bereitzustellen; genau und zuverlässig die Studienintervention wie angewiesen durchführen.
10. Mitglied eines Krankenversicherungssystems oder Begünstigter eines Krankenversicherungssystems (falls gemäß den nationalen Vorschriften zutreffend)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Nieren- oder Lebertransplantation; oder geplante Transplantation innerhalb des Studienzeitraums
2. Derzeit Dialyse erhalten oder während des Studienzeitraums eine Dialysepflicht erwarten
3. Plasmaoxalat (Pox) > 30 μmol/l beim Screening
4. Dokumentierter Nachweis klinischer Manifestationen einer schweren systemischen Oxalose (einschließlich vorbestehender Netzhaut-, Herz- oder Hautverkalkungen oder Vorgeschichte von schweren Knochenschmerzen, pathologischen Frakturen oder Knochendeformationen)

5. Vorhandensein von Erkrankungen oder Komorbiditäten, die die Einhaltung der Studie oder die Dateninterpretation beeinträchtigen oder möglicherweise die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Schwere interkurrente Erkrankung
   2. Bekannte Ursachen einer aktiven Lebererkrankung/-schädigung oder Transaminasenerhöhung (z. B. alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung/Steatohepatitis [NAFLD/NASH])
   3. Vorgeschichte einer schweren psychischen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie, bipolare Störung oder schwere Depression, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine pharmakologische Intervention erfordert
   4. Klinisch relevante Anamnese oder Vorhandensein von kardiovaskulären, respiratorischen, gastrointestinalen, hämatologischen, lymphatischen, neurologischen, muskuloskelettalen, urogenitalen, immunologischen Erkrankungen, einschließlich dermatologischer Erkrankungen einschließlich Hautausschlag, schweres Ekzem oder Dermatitis, oder Bindegewebserkrankungen oder -beschwerden
6. Verwendung eines RNAi-Medikaments innerhalb der letzten 6 Monate

7. Geschichte von 1 oder mehreren der folgenden Reaktionen auf eine Oligonukleotid-basierte Therapie:

   1. Schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl ≤ 100.000/µl)
   2. Hepatotoxizität, definiert als ALT oder AST > 3 mal die obere ULN und Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder INR > 1,5
   3. Schwere grippeähnliche Symptome, die zum Abbruch der Therapie führen
   4. Lokalisierte Hautreaktion durch die Injektion (eingestuft als schwerwiegend), die zum Abbruch der Therapie führt
   5. Koagulopathie/klinisch signifikante Verlängerung der Gerinnungszeit

8. Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der sie einen IMP innerhalb von 4 Monaten oder der 5-fachen Halbwertszeit des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening erhalten haben

   A. Bei IMPs mit dem Potenzial, die Oxalatkonzentrationen im Urin und/oder Plasma zu reduzieren, müssen diese Konzentrationen vor dem Screening auf historische Ausgangswerte zurückgekehrt sein

9. Anomalien des Leberfunktionstests (LFT): ALT und/oder AST > 1,5 × ULN für Alter und Geschlecht
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nedosiran oder einen seiner Bestandteile
11. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die angegebenen Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der in Abschnitt 5.3 aufgeführten Überlegungen zum Lebensstil.