Nedosirán en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 11 años de edad con HP y función renal relativamente intacta (PHYOX8)

Criterios de inclusión:

1. Desde el nacimiento hasta los 11 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Diagnóstico documentado de PH1 o PH2 o PH3 confirmado por genotipado (la información de genotipo históricamente disponible es aceptable para la elegibilidad del estudio).

3. Razón promedio de Uox puntual a creatinina en la selección por encima de 2 veces el percentil 95 para la edad (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol en participantes < 6 meses
   • > 0,34 mol/mol en participantes de 6 meses a < 12 meses
   • > 0,26 mol/mol en participantes de 12 meses a < 2 años
   • > 0,20 mol/mol en participantes de 2 a < 3 años y
   • > 0,16 mol/mol en participantes de 3 a < 5 años > 0,14 mol/mol en participantes de 5 a < 7 años > 0,12 mol/mol en participantes de 7 a 11 años
4. GFR estimado en la selección ≥ 30 ml/min normalizado a 1,73 m2 BSA. Vea la Sección 8.2.6.1 para las ecuaciones. Para bebés menores de 12 meses, creatinina sérica por debajo del percentil 97 de una población sana (Boer et al., 2010).
5. Los participantes deben haber estado en un régimen de tratamiento estable para HP durante los 3 meses anteriores al Día 1 y los padres/tutores legales deben estar dispuestos a garantizar que el participante permanezca en el mismo régimen de tratamiento estable durante el estudio.
6. Peso corporal ≥10 kg

7. Masculino o femenino

   Participantes masculinos:

   Un participante masculino con una pareja femenina en edad fértil debe aceptar usar métodos anticonceptivos, como se detalla en la Sección 10.4.2, durante el período de tratamiento y durante al menos 12 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

   Mujeres participantes:

   Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte la Sección 10.4.1), no está amamantando y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

   No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en la Sección 10.4.1 O una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva en la Sección 10.4.2 durante el período de tratamiento y durante al menos 12 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio.

   El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

   Nota: Si el potencial fértil cambia después del inicio del estudio (p. ej., una participante femenina premenárquica experimenta la menarquia) o cambia el riesgo de embarazo (p. ej., una participante femenina que no es heterosexualmente activa se vuelve activa), la participante debe discutir esto con el Investigador, quien debe determinar si una participante femenina debe comenzar un método anticonceptivo altamente efectivo o si un participante masculino debe usar un condón. Si el estado reproductivo es cuestionable, se debe considerar una evaluación adicional.

8. El padre o tutor legal del participante es capaz de dar un consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.

   a. Para los niños menores de 12 años, el consentimiento se basará en la normativa local. Si se requiere consentimiento, el participante debe poder proporcionar un consentimiento por escrito para la participación.

9. Un tutor legal o cuidador principal debe estar disponible para ayudar al personal del sitio de estudio a garantizar el seguimiento; acompañar al participante al sitio del estudio en cada día de evaluación de acuerdo con el SoA (p. ej., capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio); estar disponible de manera constante y consecutiva para proporcionar información sobre el participante utilizando las escalas de calificación durante las visitas de estudio programadas; dispensar de forma precisa y fiable la intervención del estudio según las indicaciones.
10. Afiliado o beneficiario de un sistema de seguro de salud (si corresponde según las regulaciones nacionales)

Criterio de exclusión:

1. Trasplante renal o hepático previo; o trasplante planificado dentro del período de estudio
2. Actualmente recibiendo diálisis o anticipando el requisito de diálisis durante el período de estudio
3. Oxalato plasmático (Pox) > 30 μmol/L en la selección
4. Evidencia documentada de manifestaciones clínicas de oxalosis sistémica grave (incluidas calcificaciones retinianas, cardíacas o cutáneas preexistentes, o antecedentes de dolor óseo intenso, fracturas patológicas o deformaciones óseas)

5. Presencia de cualquier condición o comorbilidad que podría interferir con el cumplimiento del estudio o la interpretación de los datos o afectar potencialmente la seguridad del participante, incluidos, entre otros:

   1. Enfermedad intercurrente grave
   2. Causas conocidas de enfermedad/lesión hepática activa o elevación de transaminasas (p. ej., enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática grasa no alcohólica/esteatohepatitis [NAFLD/NASH])
   3. Historial de enfermedad mental grave que incluye, entre otros, esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión grave que requiere hospitalización o intervención farmacológica
   4. Antecedentes clínicamente relevantes o presencia de enfermedades cardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales, hematológicas, linfáticas, neurológicas, musculoesqueléticas, genitourinarias, inmunológicas, incluidas las dermatológicas, incluida la erupción cutánea, el eccema o la dermatitis graves, o enfermedades o trastornos del tejido conectivo.
6. Uso de un fármaco ARNi en los últimos 6 meses

7. Antecedentes de 1 o más de las siguientes reacciones a una terapia basada en oligonucleótidos:

   1. Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas ≤ 100 000/µL)
   2. Hepatotoxicidad, definida como ALT o AST > 3 veces el ULN superior y bilirrubina total > 2 × ULN o INR > 1,5
   3. Síntomas severos similares a los de la gripe que conducen a la interrupción de la terapia.
   4. Reacción cutánea localizada a causa de la inyección (graduada como grave) que conduce a la interrupción del tratamiento
   5. Coagulopatía/prolongación clínicamente significativa del tiempo de coagulación

8. Participación en cualquier estudio clínico en el que recibieron un IMP dentro de los 4 meses o 5 veces la vida media del fármaco (lo que sea más largo) antes de la selección

   a. Para los IMP con el potencial de reducir las concentraciones de oxalato en orina y/o plasma, estas concentraciones deben haber vuelto a los niveles de referencia históricos antes de la selección.

9. Anomalías en las pruebas de función hepática (LFT): ALT y/o AST > 1,5 × ULN para la edad y el sexo
10. Hipersensibilidad conocida al nedosirán o a cualquiera de sus componentes
11. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos de estudio especificados, incluidas las consideraciones de estilo de vida detalladas en la Sección 5.3.