Nedosiran hos pediatriske pasienter fra fødsel til 11 år med PH og relativt intakt nyrefunksjon (PHYOX8)

Inklusjonskriterier:

1. Fødsel til og med 11 år, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
2. Dokumentert diagnose av PH1 eller PH2 eller PH3 bekreftet ved genotyping (historisk tilgjengelig genotypeinformasjon er akseptabel for studiekvalifisering).

3. Gjennomsnittlig spot Uox til kreatinin ratio ved screening over 2 ganger 95. persentilen for alder (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol hos deltakere < 6 måneder
   • > 0,34 mol/mol hos deltakere fra 6 måneder til < 12 måneder
   • > 0,26 mol/mol hos deltakere 12 måneder til < 2 år
   • > 0,20 mol/mol hos deltakere fra 2 til < 3 år og
   • > 0,16 mol/mol hos deltakere fra 3 til < 5 år > 0,14 mol/mol hos deltakere fra 5 til <7 år > 0,12 mol/mol hos deltakere fra 7 til 11 år
4. Estimert GFR ved screening ≥ 30 mL/min normalisert til 1,73 m2 BSA. Se avsnitt 8.2.6.1 for ligninger. For spedbarn under 12 måneder, serumkreatinin under 97. persentilen til en frisk populasjon (Boer et al., 2010).
5. Deltakerne må ha vært på et stabilt behandlingsregime for PH i 3 måneder før dag 1, og foreldre/verge bør være villig til å sikre at deltakeren forblir på samme stabile behandlingsregime under studien.
6. Kroppsvekt ≥10 kg

7. Mann eller kvinne

   Mannlige deltakere:

   En mannlig deltaker med en kvinnelig partner i fertil alder må samtykke i å bruke prevensjon, som beskrevet i avsnitt 10.4.2, i løpet av behandlingsperioden og i minst 12 uker etter siste dose av studieintervensjon og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

   Kvinnelige deltakere:

   En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se avsnitt 10.4.1), ikke ammer, og minst 1 av følgende forhold gjelder:

   Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i avsnitt 10.4.1 ELLER EN WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i avsnitt 10.4.2 under behandlingsperioden og i minst 12 uker etter siste dose av studieintervensjon.

   Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

   Merk: Hvis det fertile potensialet endres etter start av studien (f.eks. en premenarkal kvinnelig deltaker opplever menarche) eller risikoen for svangerskapsforandringer (f.eks. en kvinnelig deltaker som ikke er heteroseksuelt aktiv blir aktiv), må deltakeren diskutere dette med Etterforsker, som bør avgjøre om en kvinnelig deltaker må begynne med en svært effektiv prevensjonsmetode eller om en mannlig deltaker må bruke kondom. Hvis reproduktiv status er tvilsom, bør ytterligere evaluering vurderes.

8. Deltakerens forelder eller verge er i stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i ICF og i denne protokollen.

   en. For barn under 12 år vil samtykke være basert på lokal forskrift. Dersom det kreves samtykke, må deltaker kunne gi skriftlig samtykke for deltakelse.

9. En juridisk verge eller primæromsorgsperson må være tilgjengelig for å hjelpe studiestedets personell med å sikre oppfølging; følge deltakeren til studiestedet på hver vurderingsdag i henhold til SoA (f.eks. i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer); konsekvent og fortløpende være tilgjengelig for å gi informasjon om deltakeren ved bruk av vurderingsskalaene under de planlagte studiebesøkene; nøyaktig og pålitelig dispensere studieintervensjon som anvist.
10. Tilknyttet eller er begunstiget av et helseforsikringssystem (hvis aktuelt i henhold til nasjonale forskrifter)

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere nyre- eller levertransplantasjon; eller planlagt transplantasjon innenfor studieperioden
2. Får for tiden dialyse eller forventer behov for dialyse i løpet av studieperioden
3. Plasmaoksalat (Pox) > 30 μmol/L ved screening
4. Dokumentert bevis på kliniske manifestasjoner av alvorlig systemisk oksalose (inkludert eksisterende netthinne-, hjerte- eller hudforkalkninger, eller historie med alvorlige beinsmerter, patologiske frakturer eller bendeformasjoner)

5. Tilstedeværelse av enhver tilstand eller komorbiditet som ville forstyrre studieoverholdelse eller datatolkning eller potensielt påvirke deltakerens sikkerhet, inkludert, men ikke begrenset til:

   1. Alvorlig sammenfallende sykdom
   2. Kjente årsaker til aktiv leversykdom/skade eller forhøyet transaminase (f.eks. alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk fettleversykdom/steatohepatitt [NAFLD/NASH])
   3. Historie med alvorlig psykisk sykdom som inkluderer, men ikke er begrenset til, schizofreni, bipolar lidelse eller alvorlig depresjon som krever sykehusinnleggelse eller farmakologisk intervensjon
   4. Klinisk relevant historie eller tilstedeværelse av kardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale, hematologiske, lymfatiske, nevrologiske, muskuloskeletale, genitourinære, immunologiske sykdommer, inkludert dermatologiske inkludert utslett, alvorlig eksem eller dermatitt, eller bindevevssykdommer eller lidelser
6. Bruk av et RNAi-legemiddel i løpet av de siste 6 månedene

7. Anamnese med 1 eller flere av følgende reaksjoner på en oligonukleotidbasert behandling:

   1. Alvorlig trombocytopeni (tall blodplater ≤ 100 000/µL)
   2. Levertoksisitet, definert som ALAT eller ASAT > 3 ganger øvre ULN og total bilirubin > 2 × ULN eller INR > 1,5
   3. Alvorlige influensalignende symptomer som fører til seponering av behandlingen
   4. Lokalisert hudreaksjon fra injeksjonen (gradert alvorlig) som fører til seponering av behandlingen
   5. Koagulopati/klinisk signifikant forlengelse av koagulasjonstiden

8. Deltakelse i en hvilken som helst klinisk studie der de mottok en IMP innen 4 måneder eller 5 ganger halveringstiden til legemidlet (det som er lengst) før screening

   en. For IMPer med potensial til å redusere urin- og/eller plasmaoksalatkonsentrasjoner, må disse konsentrasjonene ha returnert til historiske basislinjenivåer før screening

9. Leverfunksjonstest (LFT) abnormiteter: ALAT og/eller AST > 1,5 × ULN for alder og kjønn
10. Kjent overfølsomhet overfor nedosiran, eller noen av dets ingredienser
11. Manglende evne eller vilje til å overholde de spesifiserte studieprosedyrene, inkludert livsstilsbetraktningene beskrevet i avsnitt 5.3.