Nedosiran em pacientes pediátricos desde o nascimento até 11 anos de idade com HP e função renal relativamente intacta (PHYOX8)

Critério de inclusão:

1. Nascimento até 11 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Diagnóstico documentado de PH1 ou PH2 ou PH3 confirmado por genotipagem (as informações de genótipo historicamente disponíveis são aceitáveis ​​para elegibilidade do estudo).

3. Razão Uox local média para creatinina na triagem acima de 2 vezes o percentil 95 para a idade (Matos et al, 1999):

   • > 0,44 mol/mol em participantes < 6 meses
   • > 0,34 mol/mol em participantes de 6 meses a < 12 meses
   • > 0,26 mol/mol em participantes de 12 meses a < 2 anos
   • > 0,20 mol/mol em participantes de 2 a < 3 anos e
   • > 0,16 mol/mol em participantes de 3 a < 5 anos > 0,14 mol/mol em participantes de 5 a <7 anos > 0,12 mol/mol em participantes de 7 a 11 anos
4. GFR estimado na triagem ≥ 30 mL/min normalizado para 1,73 m2 BSA. Veja a Seção 8.2.6.1 para equações. Para bebês com menos de 12 meses, creatinina sérica abaixo do percentil 97 de uma população saudável (Boer et al., 2010).
5. Os participantes devem estar em um regime de tratamento estável para HP por 3 meses antes do Dia 1 e os pais/responsáveis ​​legais devem estar dispostos a garantir que o participante permaneça no mesmo regime de tratamento estável durante o estudo.
6. Peso corporal ≥10 kg

7. Macho ou fêmea

   Participantes masculinos:

   Um participante do sexo masculino com uma parceira em idade fértil deve concordar em usar contracepção, conforme detalhado na Seção 10.4.2, durante o período de tratamento e por pelo menos 12 semanas após a última dose da intervenção do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

   Participantes do sexo feminino:

   Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte a Seção 10.4.1), não estiver amamentando e pelo menos 1 das seguintes condições se aplicar:

   Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) conforme definido na Seção 10.4.1 OU WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva na Seção 10.4.2 durante o período de tratamento e por pelo menos 12 semanas após a última dose da intervenção do estudo.

   O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contracepção para aqueles que participam de estudos clínicos.

   Nota: Se o potencial para engravidar mudar após o início do estudo (por exemplo, uma participante pré-menarca apresentar menarca) ou o risco de gravidez mudar (por exemplo, uma participante que não é heterossexualmente ativa se tornar ativa), a participante deve discutir isso com o Investigador, que deve determinar se uma participante do sexo feminino deve iniciar um método contraceptivo altamente eficaz ou se um participante do sexo masculino deve usar um preservativo. Se o status reprodutivo for questionável, uma avaliação adicional deve ser considerada.

8. O pai ou responsável legal do participante é capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no ICF e neste protocolo.

   a. Para crianças com menos de 12 anos de idade, o consentimento será baseado na regulamentação local. Se o consentimento for necessário, o participante deve ser capaz de fornecer consentimento por escrito para a participação.

9. Um tutor legal ou cuidador principal deve estar disponível para ajudar o pessoal do centro de estudo a garantir o acompanhamento; acompanhar o participante ao local do estudo em cada dia de avaliação de acordo com o SoA (por exemplo, capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo); estar consistente e consecutivamente disponível para fornecer informações sobre o participante usando as escalas de classificação durante as visitas de estudo agendadas; dispensar a intervenção do estudo de forma precisa e confiável, conforme indicado.
10. Afiliado ou beneficiário de um sistema de seguro de saúde (se aplicável de acordo com os regulamentos nacionais)

Critério de exclusão:

1. Transplante renal ou hepático prévio; ou transplante planejado dentro do período do estudo
2. Atualmente recebendo diálise ou antecipando a necessidade de diálise durante o período do estudo
3. Oxalato de plasma (Pox) > 30 μmol/L na triagem
4. Evidência documentada de manifestações clínicas de oxalose sistêmica grave (incluindo calcificações pré-existentes na retina, no coração ou na pele, ou história de dor óssea intensa, fraturas patológicas ou deformações ósseas)

5. Presença de qualquer condição ou comorbidades que possam interferir na adesão ao estudo ou na interpretação dos dados ou potencialmente afetar a segurança do participante, incluindo, entre outros:

   1. Doença intercorrente grave
   2. Causas conhecidas de doença/lesão hepática ativa ou elevação de transaminase (por exemplo, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica/esteato-hepatite [DHGNA/NASH])
   3. Histórico de doença mental grave que inclui, mas não se limita a, esquizofrenia, transtorno bipolar ou depressão grave que requer hospitalização ou intervenção farmacológica
   4. História clinicamente relevante ou presença de doenças cardiovasculares, respiratórias, gastrointestinais, hematológicas, linfáticas, neurológicas, musculoesqueléticas, geniturinárias, imunológicas, incluindo dermatológicas, incluindo erupção cutânea, eczema grave ou dermatite, ou doenças ou distúrbios do tecido conjuntivo
6. Uso de um medicamento RNAi nos últimos 6 meses

7. História de 1 ou mais das seguintes reações a uma terapia baseada em oligonucleotídeos:

   1. Trombocitopenia grave (contagem de plaquetas ≤ 100.000/µL)
   2. Hepatotoxicidade, definida como ALT ou AST > 3 vezes o LSN superior e bilirrubina total > 2 × LSN ou INR > 1,5
   3. Sintomas gripais graves levando à descontinuação da terapia
   4. Reação cutânea localizada da injeção (graduada grave) levando à descontinuação da terapia
   5. Coagulopatia/prolongamento clinicamente significativo do tempo de coagulação

8. Participação em qualquer estudo clínico no qual receberam um IMP dentro de 4 meses ou 5 vezes a meia-vida do medicamento (o que for mais longo) antes da triagem

   a. Para IMPs com potencial para reduzir as concentrações de oxalato na urina e/ou no plasma, essas concentrações devem ter retornado aos níveis basais históricos antes da triagem

9. Anormalidades nos testes de função hepática (LFT): ALT e/ou AST > 1,5 × LSN para idade e sexo
10. Hipersensibilidade conhecida ao nedosiran ou a qualquer um de seus ingredientes
11. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os procedimentos de estudo especificados, incluindo as considerações de estilo de vida detalhadas na Seção 5.3.