Effekt og sikkerhed af Baricitinib ved Sjogrens syndrom

Inklusionskriterier:

1. Skal læse og forstå det informerede samtykke, der er godkendt af det institutionelle revisionsudvalg (IRB)/etikudvalget (ERB), der styrer webstedet, og give skriftligt informeret samtykke.
2. Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed.
3. Evne til at tage oral medicin og være villig til at overholde undersøgelsens interventionsregime.
4. Mand eller kvinde i alderen 18-75 år.
5. Opfyld 2016 ACR/EULAR klassificeringskriterierne for primært Sjogrens syndrom.
6. Med moderat aktivitet (ESSDAI≥5) på hydroxychloroquin(HCQ) 400mg/d behandling i mindst 12 uger ved screeningsbesøget.
7. Med serologisk aktivitet defineret som hypokompleminæmi eller forhøjet C-reaktivt protein (CRP)/erythrocytsedimentationshastighed (ESR)/immunoglobulin G/rheumatoid faktor niveau (eksklusive akut og kronisk infektion og andre faktorer).
8. Ikke-gravid, ikke-ammende kvindelig patient
9. Mænd med potentiale for reproduktion skal også acceptere at praktisere effektive præventionsmetoder beskrevet ovenfor.

Ekskluderingskriterier:

1. Har fået nogen af ​​følgende medicin:

   1. Biologiske behandlinger for immunologisk sygdom såsom etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, ustekinumab, ixekizumab, secukinumab eller anakinra inden for 4 uger efter screening.
   2. Cyclophosphamid (eller ethvert andet cytotoksisk middel), belimumab eller anifrolumab (eller en anden anti-IFN-behandling) inden for 12 uger efter screening.
   3. Rituximab, en hvilken som helst anden B-celle-depleterende behandling eller intravenøst ​​immunglobulin (IVIg) eller pulserende methylprednisolon inden for 24 uger efter screening.
2. Har modtaget behandling med glukokortikoider, methotrexat, azathioprin, mycophenolatmofetil, cyclosporin, tacrolimus inden for 4 uger på screeningstidspunktet.
3. Har modtaget plasmaferese inden for 12 uger efter screening.
4. Har fået hæmodialyse, peritonealdialyse eller tarmdialyse.

5. Anamnese med kronisk leversygdom eller forhøjede LFT'er:

   • ALT eller AST > 2 x øvre normalgrænse ved screening
   • Serum total bilirubin ≥ 1,5 x øvre normalgrænse ved screening
6. eGFR <40 ml/min/1,73 m2 (Bedside Schwartz formel 2009).
7. Protein til kreatinin-forhold på mere end 1 mg/dL gentaget og bekræftet tre gange eller bekræftet med 24 timers urinprotein på mere end 1000 mg.
8. WBC<2000/mikroliter eller ANC<1.000/mikroliter, Hgb<9,0 g/dL eller blodplader <100.000/mikroliter eller absolut lymfocyttal<500/mikroliter.
9. Have screeningslaboratorietestværdier, herunder thyreoidea-stimulerende hormon (TSH), uden for referenceområdet for populationen, som efter investigators vurdering udgør en uacceptabel risiko for patientens deltagelse i undersøgelsen. Patienter, der får thyroxin som erstatningsterapi, kan deltage i undersøgelsen, forudsat at der er givet stabil behandling i ≥12 uger, og TSH er inden for laboratoriets referenceområde. Patienter, som har TSH marginalt uden for laboratoriets normale referenceområde og får stabil thyroxinsubstitutionsbehandling, kan deltage, hvis den behandlende læge har dokumenteret, at thyroxinerstatningsbehandlingen er tilstrækkelig for patienten.
10. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening.
11. Har haft en større operation inden for 8 uger før screening eller vil kræve en større operation under undersøgelsen, som efter investigators mening ville udgøre en uacceptabel risiko for patienten.
12. Har oplevet noget af følgende inden for 12 uger efter screening: VTE (DVT/lungeemboli [PE]), myokardieinfarkt (MI), ustabil iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde eller New York Heart Association Stadium III/IV hjertesvigt.
13. Har en historie med tilbagevendende (≥ 2) VTE (DVT/PE).
14. Har en anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske, neurologiske eller neuropsykiatriske lidelser eller enhver anden alvorlig og/eller ustabil sygdom, som efter investigatorens mening kan udgøre en uacceptabel risiko ved indtagelse af forsøgsprodukt eller forstyrre fortolkningen af ​​data.

15. Har en historie med lymfoproliferativ sygdom; har tegn eller symptomer, der tyder på mulig lymfoproliferativ sygdom, herunder lymfadenopati eller splenomegali; har aktiv primær eller tilbagevendende malign sygdom; eller har været i remission fra klinisk signifikant malignitet i <5 år før randomisering.

    Følgende kan undtages:

    1. Patienter med cervikal carcinom in situ, som er blevet resekeret uden tegn på recidiv eller metastatisk sygdom i mindst 3 år, kan deltage i undersøgelsen.
    2. Patienter med basalcelle- eller pladeepitelhudkræft, der er blevet fuldstændigt resekeret uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år, kan deltage i undersøgelsen.

16. Har en aktuel eller nylig (<4 uger før randomisering) klinisk alvorlig viral, bakteriel, svampe- eller parasitinfektion eller enhver anden aktiv eller nylig infektion, som efter investigatorens mening ville udgøre en uacceptabel risiko for patienten, hvis han deltager i Studiet.

    Bemærk: For eksempel behøver en nylig viral øvre luftvejsinfektion eller ukompliceret urinvejsinfektion ikke anses for at være klinisk alvorlig.

17. Har symptomatisk herpes simplex på tidspunktet for randomisering.
18. Har haft symptomatisk herpes zoster-infektion inden for 12 uger før randomisering.
19. Har en historie med spredt/kompliceret herpes zoster (for eksempel oftalmisk zoster eller CNS-involvering).

20. Har en positiv test for hepatitis B-virus (HBV) defineret som:

    1. positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), eller
    2. positiv for hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) og positiv for hepatitis B-virus-deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) Bemærk: Patienter, der er HBcAb-positive og HBV-DNA-negative, kan blive indskrevet i undersøgelsen, men vil kræve yderligere HBV-DNA-monitorering under undersøgelsen .

21. Har hepatitis C virus (HCV) infektion (hepatitis C antistof-positiv og HCV ribonukleinsyre [RNA]-positiv).

    Bemærk: Patienter, der har dokumenteret anti-HCV-behandling for en tidligere HCV-infektion OG er HCV RNA-negative, kan blive inkluderet i undersøgelsen.

22. Har tegn på HIV-infektion og/eller positive HIV-antistoffer.
23. Har haft husstandskontakt med en person med aktiv TB og ikke fået passende og dokumenteret profylakse mod TB.

24. Har tegn på aktiv TB eller latent TB

    1. Har bevis for aktiv TB, defineret i denne undersøgelse som følgende:

       • Positiv oprenset proteinderivat (PPD) test (≥5 mm induration mellem ca. 2 og 3 dage efter påføring, uanset vaccinationshistorie), sygehistorie, kliniske træk og unormal røntgen af ​​thorax ved screening.
       • QuantiFERON®-TB Gold-testen eller T-SPOT®.TB-testen (som tilgængelig, og hvis den er i overensstemmelse med lokale TB-retningslinjer) kan bruges i stedet for PPD-testen. Patienter udelukkes fra undersøgelsen, hvis testen ikke er negativ, og der er klinisk tegn på aktiv TB.

       Undtagelse: patienter med en historie med aktiv TB, som har dokumenteret bevis for passende behandling, ikke har nogen historie med geneksponering, siden deres behandling blev afsluttet, har ingen kliniske træk ved aktiv TB, og som har en screening af thorax røntgenbillede uden tegn på aktiv TB kan tilmeldes, hvis andre adgangskriterier er opfyldt. Sådanne patienter vil ikke være forpligtet til at gennemgå den protokolspecifikke TB-test for PPD, QuantiFERON®-TB Gold-test eller T-SPOT®.TB-test, men skal have et røntgenbillede af thorax ved screening (dvs. sidste 6 måneder vil ikke blive accepteret).

    2. Har tegn på ubehandlet/utilstrækkeligt eller uhensigtsmæssigt behandlet latent TB, defineret i denne undersøgelse som følgende:

       • Positiv PPD-test, ingen kliniske træk i overensstemmelse med aktiv TB og røntgenbillede af thorax uden tegn på aktiv TB ved screening; eller
       • Hvis PPD-testen er positiv, og patienten ikke har nogen sygehistorie eller røntgenundersøgelser af thorax, der stemmer overens med aktiv TB, kan patienten få en QuantiFERON®-TB Gold-test eller T-SPOT®.TB-test (hvis tilgængelig, og hvis den er i overensstemmelse med lokale TB-retningslinjer). Hvis testresultaterne ikke er negative, vil patienten blive anset for at have latent TB (i forbindelse med denne undersøgelse); eller
       • QuantiFERON®-TB Gold-testen eller T-SPOT®.TB-testen (som tilgængelig, og hvis den er i overensstemmelse med lokale TB-retningslinjer) kan bruges i stedet for PPD-testen. Hvis testresultaterne er positive, vil patienten blive anset for at have latent TB. Hvis testen ikke er negativ, kan testen gentages én gang inden for ca. 2 uger efter startværdien. Hvis de gentagne testresultater igen ikke er negative, vil patienten blive anset for at have latent TB (i forbindelse med denne undersøgelse).

    Undtagelse: Patienter, der har tegn på latent TB, kan tilmeldes, hvis han eller hun gennemfører mindst 4 ugers passende behandling før randomisering og accepterer at fuldføre resten af ​​behandlingen, mens de er i forsøget.

    Undtagelse: Patienter med en historie med latent tuberkulose, som har dokumenteret bevis for passende behandling, ikke har nogen historie med geneksponering, siden deres behandling blev afsluttet, ikke har nogen kliniske træk ved aktiv tuberkulose og har en screening af thorax røntgenbillede uden tegn på aktiv TB kan tilmeldes, hvis andre adgangskriterier er opfyldt. Sådanne patienter vil ikke være forpligtet til at gennemgå den protokolspecifikke TB-test for PPD, QuantiFERON®-TB Gold-test eller T-SPOT®.TB-test, men skal have et røntgenbillede af thorax ved screening (dvs. sidste 6 måneder vil ikke blive accepteret).

25. Har været udsat for en levende vaccine inden for 12 uger efter randomisering eller forventes at have behov for/modtage en levende vaccine i løbet af undersøgelsen (med undtagelse af herpes zoster-vaccination).

    Bemærk: Alle patienter, der ikke tidligere har modtaget herpes zoster-vaccinen ved screening, vil blive opfordret (i henhold til lokale retningslinjer) til at gøre det før randomisering; vaccination med levende herpes zoster-vaccine skal ske >4 uger før randomisering og start af forsøgsprodukt. Patienter vil ikke blive randomiseret, hvis de blev udsat for en levende herpes zoster-vaccination inden for 4 uger efter planlagt randomisering. Efterforskere bør gennemgå deres patienters vaccinationsstatus og følge de lokale retningslinjer for vaccination af patienter ≥18 år med ikke-levende vacciner beregnet til at forebygge infektionssygdomme, inden patienterne deltager i undersøgelsen.

26. Er i øjeblikket tilmeldt eller har afbrudt inden for 4 uger efter screening fra ethvert andet klinisk forsøg, der involverer et forsøgsprodukt eller ikke-godkendt brug af et lægemiddel eller udstyr eller enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse.
27. Deltagere med aktiv nyre- eller centralnervesystemsygdom.
28. Betydelig svækkelse af større organfunktion (lunge, hjerte, lever, nyre) eller enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville bringe deltagerens sikkerhed i fare efter eksponering for undersøgelseslægemidlet.
29. Psykiatrisk sygdom eller historie med medicinsk manglende overholdelse, som undersøgelsesteamet føler, vil gøre det usandsynligt, at patienten vil gennemføre undersøgelsen.
30. Kendte allergiske reaktioner over for baricitinib eller dets komponenter.
31. Er stort set eller helt uarbejdsdygtige og tillader ringe eller ingen egenomsorg, såsom at være sengeliggende eller begrænset til kørestol.
32. Efter investigators mening har en uacceptabel risiko for at deltage i undersøgelsen.
33. Har doneret mere end en enkelt blodenhed inden for 4 uger før screening eller har til hensigt at donere blod i løbet af undersøgelsen.
34. Har en historie med intravenøst ​​stofmisbrug, andet ulovligt stofmisbrug eller kronisk alkoholmisbrug inden for de 2 år forud for screening eller samtidig bruger, eller forventes at bruge under undersøgelsen, ulovlige stoffer (herunder marihuana).
35. Er ude af stand til eller villige til at stille sig til rådighed under undersøgelsens varighed og/eller er uvillige til at følge undersøgelsens restriktioner/procedurer.