Эффективность и безопасность барицитиниба при синдроме Шегрена

Критерии включения:

1. Необходимо прочитать и понять информированное согласие, одобренное институциональным наблюдательным советом (IRB)/этическим наблюдательным советом (ERB), управляющим сайтом, и предоставить письменное информированное согласие.
2. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования.
3. Способность принимать пероральные препараты и готовность придерживаться режима исследуемого вмешательства.
4. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет.
5. Соответствуют критериям классификации ACR/EULAR 2016 года для первичного синдрома Шегрена.
6. С умеренной активностью (ESSDAI≥5) при лечении гидроксихлорохином (HCQ) 400 мг/сут в течение не менее 12 недель во время скринингового визита.
7. С серологической активностью, определяемой как гипокомплеминемия или повышение С-реактивного белка (СРБ)/скорости оседания эритроцитов (СОЭ)/иммуноглобулина G/уровня ревматоидного фактора (исключая острую и хроническую инфекцию и другие факторы).
8. Небеременная, некормящая пациентка
9. Мужчины с потенциалом для размножения также должны согласиться практиковать эффективные методы контроля над рождаемостью, описанные выше.

Критерий исключения:

1. Принимали какие-либо из следующих лекарств:

   1. Биологические методы лечения иммунологических заболеваний, такие как этанерцепт, инфликсимаб, цертолизумаб, адалимумаб, голимумаб, тоцилизумаб, абатацепт, устекинумаб, иксекизумаб, секукинумаб или анакинра, в течение 4 недель после скрининга.
   2. Циклофосфамид (или любой другой цитотоксический агент), белимумаб или анифролумаб (или другая анти-ИФН терапия) в течение 12 недель после скрининга.
   3. Ритуксимаб, любые другие препараты, вызывающие истощение В-лимфоцитов, или внутривенный иммуноглобулин (IVIg), или пульс-терапия метилпреднизолоном в течение 24 недель после скрининга.
2. Получали лечение глюкокортикоидами, метотрексатом, азатиоприном, микофенолата мофетилом, циклоспорином, такролимусом в течение 4 недель на момент скрининга.
3. Получили плазмаферез в течение 12 недель после скрининга.
4. Получили гемодиализ, перитонеальный диализ или кишечный диализ.

5. История хронического заболевания печени или повышенного LFT:

   • АЛТ или АСТ > 2-кратного верхнего предела нормы при скрининге
   • Общий билирубин сыворотки ≥ 1,5 x верхний предел нормы при скрининге
6. рСКФ <40 мл/мин/1,73 м2 (формула Bedside Schwartz 2009).
7. Отношение белка к креатинину более 1 мг/дл повторялось и подтверждалось трижды или подтверждалось 24-часовым содержанием белка в моче более 1000 мг.
8. WBC<2000/мкл или ANC<1000/мкл, Hgb<9,0 г/дл или тромбоциты <100 000/мкл или абсолютное число лимфоцитов < 500/мкл.
9. Иметь значения скрининговых лабораторных тестов, в том числе тиреотропного гормона (ТТГ), за пределами референсных значений для популяции, что, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для участия пациента в исследовании. Пациенты, получающие тироксин в качестве заместительной терапии, могут участвовать в исследовании при условии, что стабильная терапия проводилась в течение ≥12 недель, а уровень ТТГ находится в пределах референсных лабораторных значений. Пациенты, у которых ТТГ незначительно выходит за пределы лабораторных нормальных значений и которые получают стабильную заместительную терапию тироксином, могут участвовать, если лечащий врач документально подтвердил, что заместительная терапия тироксином адекватна для пациента.
10. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
11. Имели какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 8 недель до скрининга или потребуется серьезное хирургическое вмешательство во время исследования, которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для пациента.
12. В течение 12 недель после скрининга вы испытали любое из следующего: ВТЭ (ТГВ/легочная эмболия [ТЭЛА]), инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная ишемическая болезнь сердца, инсульт или сердечная недостаточность стадии III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
13. Иметь в анамнезе рецидивирующую (≥ 2) ВТЭ (ТГВ/ТЭЛА).
14. Наличие в анамнезе или наличие сердечно-сосудистых, респираторных, печеночных, желудочно-кишечных, эндокринных, гематологических, неврологических или нервно-психических заболеваний или любых других серьезных и/или нестабильных заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут представлять неприемлемый риск при приеме исследуемого продукта или мешать интерпретации данных.

15. Наличие в анамнезе лимфопролиферативных заболеваний; имеют признаки или симптомы, указывающие на возможное лимфопролиферативное заболевание, включая лимфаденопатию или спленомегалию; имеют активное первичное или рецидивирующее злокачественное заболевание; или были в ремиссии от клинически значимого злокачественного новообразования в течение <5 лет до рандомизации.

    Освобождению могут подлежать:

    1. Пациенты с карциномой шейки матки in situ, которая была резецирована без признаков рецидива или метастатического заболевания в течение как минимум 3 лет, могут участвовать в исследовании.
    2. В исследовании могут участвовать пациенты с базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, которые были полностью удалены без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет.

16. Иметь текущую или недавнюю (<4 недель до рандомизации) клинически серьезную вирусную, бактериальную, грибковую или паразитарную инфекцию или любую другую активную или недавнюю инфекцию, которая, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для пациента при участии в исследовании. учеба.

    Примечание. Например, недавно перенесенная вирусная инфекция верхних дыхательных путей или неосложненная инфекция мочевыводящих путей не обязательно должны рассматриваться как клинически серьезные.

17. Наличие симптоматического простого герпеса на момент рандомизации.
18. Наличие симптоматической инфекции опоясывающего герпеса в течение 12 недель до рандомизации.
19. Наличие в анамнезе диссеминированного/осложненного опоясывающего герпеса (например, опоясывающего герпеса или поражения ЦНС).

20. Иметь положительный тест на вирус гепатита В (HBV), определяемый как:

    1. положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), или
    2. положительный результат на коровые антитела к гепатиту В (HBcAb) и положительный результат на дезоксирибонуклеиновую кислоту вируса гепатита В (HBV DNA). .

21. Инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) (положительный результат на антитела к гепатиту С и положительный результат на рибонуклеиновую кислоту [РНК] ВГС).

    Примечание. В исследование могут быть включены пациенты, у которых задокументировано лечение против ВГС в связи с перенесенной инфекцией ВГС, И у которых отсутствует РНК ВГС.

22. Иметь признаки ВИЧ-инфекции и/или положительные антитела к ВИЧ.
23. Имели бытовой контакт с человеком с активным ТБ и не получали надлежащей и документально подтвержденной профилактики ТБ.

24. Наличие признаков активного или латентного туберкулеза.

    1. Иметь признаки активного ТБ, определенные в этом исследовании следующим образом:

       • Положительный результат теста на очищенные белковые производные (PPD) (уплотнение ≥5 мм между примерно 2 и 3 днями после нанесения, независимо от истории вакцинации), история болезни, клинические признаки и аномальные рентгенограммы грудной клетки при скрининге.
       • Вместо теста PPD можно использовать тест QuantiFERON®-TB Gold или тест T-SPOT®.TB (если они доступны и соответствуют местным рекомендациям по ТБ). Пациентов исключают из исследования, если тест не является отрицательным и имеются клинические признаки активного туберкулеза.

       Исключение: пациенты с активным ТБ в анамнезе, у которых есть документально подтвержденные данные о соответствующем лечении, у которых не было повторного контакта с больными после завершения лечения, у которых нет клинических признаков активного ТБ, а также у которых на рентгенограмме органов грудной клетки отсутствуют признаки активный ТБ может быть зачислен, если соблюдены другие критерии входа. Таким пациентам не требуется проходить протокольное тестирование на ТБ для PPD, тест QuantiFERON®-TB Gold или тест T-SPOT®.TB, но они должны пройти рентгенографию грудной клетки при скрининге (т. е. визуализацию грудной клетки, выполненную в последние 6 месяцев не принимаются).

    2. Иметь признаки нелеченного/неадекватно или неправильно леченного латентного ТБ, определяемого в этом исследовании следующим образом:

       • Положительный тест PPD, отсутствие клинических признаков, характерных для активного ТБ, и рентгенограмма грудной клетки без признаков активного ТБ при скрининге; или
       • Если тест PPD положительный и у пациента нет анамнеза или результатов рентгенографии грудной клетки, свидетельствующих об активном туберкулезе, пациент может пройти тест QuantiFERON®-TB Gold или тест T-SPOT®.TB (при наличии и в соответствии с местные рекомендации по ТБ). Если результаты теста не отрицательные, считается, что у пациента латентный туберкулез (для целей данного исследования); или
       • Вместо теста PPD можно использовать тест QuantiFERON®-TB Gold или тест T-SPOT®.TB (если они доступны и соответствуют местным руководствам по ТБ). Если результаты теста положительны, у больного будет считаться латентный туберкулез. Если тест не отрицательный, тест можно повторить один раз в течение примерно 2 недель после исходного значения. Если результаты повторного теста снова не будут отрицательными, у пациента будет считаться латентный туберкулез (для целей данного исследования).

    Исключение: пациенты с признаками латентного ТБ могут быть включены в исследование, если он или она завершили соответствующее лечение в течение как минимум 4 недель до рандомизации и согласились завершить оставшуюся часть лечения во время исследования.

    Исключение: пациенты с латентным ТБ в анамнезе, у которых есть документально подтвержденные данные о соответствующем лечении, у которых нет истории повторного заражения после завершения лечения, у которых нет клинических признаков активного ТБ, и у которых есть скрининговая рентгенограмма грудной клетки без признаков активный ТБ может быть зачислен, если соблюдены другие критерии входа. Таким пациентам не требуется проходить протокольное тестирование на ТБ для PPD, тест QuantiFERON®-TB Gold или тест T-SPOT®.TB, но они должны пройти рентгенографию грудной клетки при скрининге (т. е. визуализацию грудной клетки, выполненную в последние 6 месяцев не принимаются).

25. Были подвергнуты воздействию живой вакцины в течение 12 недель после рандомизации или предполагается, что им потребуется/получится живая вакцина в ходе исследования (за исключением вакцинации против опоясывающего герпеса).

    Примечание. Всем пациентам, которые ранее не получали вакцину против опоясывающего герпеса посредством скрининга, будет рекомендовано (в соответствии с местными рекомендациями) сделать это до рандомизации; вакцинация живой вакциной против опоясывающего герпеса должна проводиться не менее чем за 4 недели до рандомизации и начала применения исследуемого препарата. Пациенты не будут рандомизированы, если им была сделана живая вакцинация против опоясывающего герпеса в течение 4 недель после запланированной рандомизации. Исследователи должны проверять статус вакцинации своих пациентов и следовать местным рекомендациям по вакцинации пациентов в возрасте ≥18 лет неживыми вакцинами, предназначенными для предотвращения инфекционных заболеваний, до включения пациентов в исследование.

26. В настоящее время зарегистрированы или прекратили участие в любом другом клиническом исследовании, включающем исследуемый продукт или неутвержденное использование препарата или устройства, или любого другого типа медицинского исследования, признанного несовместимым с научным или медицинским значением в течение 4 недель после скрининга.
27. Участники с активным заболеванием почек или центральной нервной системы.
28. Значительное нарушение функции основных органов (легкие, сердце, печень, почки) или любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника после воздействия исследуемого препарата.
29. Психиатрическое заболевание или несоблюдение врачебных предписаний в анамнезе, которые, по мнению исследовательской группы, могут сделать пациента маловероятным для завершения исследования.
30. Известные аллергические реакции на барицитиниб или его компоненты.
31. В значительной степени или полностью недееспособны, что позволяет мало или совсем не заботиться о себе, например, они прикованы к постели или инвалидному креслу.
32. По мнению исследователя, подвергаются неприемлемому риску для участия в исследовании.
33. Сдали более одной единицы крови в течение 4 недель до скрининга или намеревались сдать кровь в ходе исследования.
34. Иметь в анамнезе злоупотребление внутривенными наркотиками, злоупотребление другими запрещенными наркотиками или хроническое злоупотребление алкоголем в течение 2 лет до скрининга или одновременное употребление или предполагаемое употребление во время исследования запрещенных наркотиков (включая марихуану).
35. Не могут или не хотят быть доступными на время исследования и/или не желают следовать ограничениям/процедурам исследования.