Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib beim Sjögren-Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Muss die vom Institutional Review Board (IRB)/Ethics Review Board (ERB) genehmigte Einverständniserklärung lesen und verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums.
3. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen und bereit zu sein, sich an das Studieninterventionsschema zu halten.
4. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 75 Jahren.
5. Erfüllen Sie die ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien von 2016 für das primäre Sjögren-Syndrom.
6. Mit mäßiger Aktivität (ESSDAI ≥ 5) unter Behandlung mit Hydroxychloroquin (HCQ) 400 mg / Tag für mindestens 12 Wochen beim Screening-Besuch.
7. Mit serologischer Aktivität, definiert als Hypokompleminämie oder erhöhtes C-reaktives Protein (CRP)/Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR)/Immunglobulin G/Rheumafaktorspiegel (ausgenommen akute und chronische Infektionen und andere Faktoren).
8. Nicht schwangere, nicht stillende Patientin
9. Männer mit Fortpflanzungspotential müssen sich bereit erklären, auch die oben beschriebenen wirksamen Verhütungsmethoden zu praktizieren.

Ausschlusskriterien:

1. eines der folgenden Medikamente erhalten haben:

   1. Biologische Behandlungen für immunologische Erkrankungen wie Etanercept, Infliximab, Certolizumab, Adalimumab, Golimumab, Tocilizumab, Abatacept, Ustekinumab, Ixekizumab, Secukinumab oder Anakinra innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
   2. Cyclophosphamid (oder ein anderes zytotoxisches Mittel), Belimumab oder Anifrolumab (oder eine andere Anti-IFN-Therapie) innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening.
   3. Rituximab, alle anderen B-Zell-abbauenden Therapien oder intravenöses Immunglobulin (IVIg) oder gepulstes Methylprednisolon innerhalb von 24 Wochen nach dem Screening.
2. Eine Behandlung mit Glukokortikoiden, Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Tacrolimus innerhalb von 4 Wochen zum Zeitpunkt des Screenings erhalten haben.
3. Plasmapherese innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening erhalten haben.
4. Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Darmdialyse erhalten haben.

5. Anamnese einer chronischen Lebererkrankung oder erhöhte LFTs:

   • ALT oder AST > 2 x Obergrenze des Normalwerts beim Screening
   • Gesamtbilirubin im Serum ≥ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts beim Screening
6. eGFR < 40 ml/min/1,73 m2 (Bedside Schwartz-Formel 2009).
7. Protein-Kreatinin-Verhältnis von mehr als 1 mg/dL wiederholt und dreimal bestätigt oder mit 24-Stunden-Urinprotein von mehr als 1000 mg bestätigt.
8. WBC < 2000/Mikroliter oder ANC < 1.000/Mikroliter, Hgb < 9,0 g/dl oder Thrombozyten < 100.000/Mikroliter oder absolute Lymphozytenzahl < 500/Mikroliter.
9. Screening-Labortestwerte, einschließlich Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), außerhalb des Referenzbereichs für die Population haben, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie darstellen. Patienten, die Thyroxin als Ersatztherapie erhalten, können an der Studie teilnehmen, sofern eine stabile Therapie für ≥ 12 Wochen verabreicht wurde und TSH innerhalb des Referenzbereichs des Labors liegt. Patienten, deren TSH geringfügig außerhalb des normalen Referenzbereichs des Labors liegt und die eine stabile Thyroxin-Ersatztherapie erhalten, können teilnehmen, wenn der behandelnde Arzt dokumentiert hat, dass die Thyroxin-Ersatztherapie für den Patienten angemessen ist.
10. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen.
11. Hatte innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening eine größere Operation oder wird während der Studie eine größere Operation benötigen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Patienten darstellen würde.
12. Innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening eines der folgenden Ereignisse erlebt haben: VTE (TVT/Lungenembolie [LE]), Myokardinfarkt (MI), instabile ischämische Herzkrankheit, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz im Stadium III/IV der New York Heart Association.
13. Haben Sie eine Vorgeschichte von wiederkehrenden (≥ 2) VTE (TVT/PE).
14. Vorgeschichte oder Vorliegen von kardiovaskulären, respiratorischen, hepatischen, gastrointestinalen, endokrinen, hämatologischen, neurologischen oder neuropsychiatrischen Erkrankungen oder anderen schweren und/oder instabilen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko bei der Einnahme des Prüfpräparats darstellen könnten oder stören die Interpretation der Daten.

15. eine Vorgeschichte einer lymphoproliferativen Erkrankung haben; Anzeichen oder Symptome haben, die auf eine mögliche lymphoproliferative Erkrankung hindeuten, einschließlich Lymphadenopathie oder Splenomegalie; eine aktive primäre oder rezidivierende bösartige Erkrankung haben; oder sich seit <5 Jahren vor der Randomisierung in Remission von klinisch signifikanter Malignität befanden.

    Befreit werden können:

    1. Patienten mit zervikalem Karzinom in situ, das reseziert wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer metastasierten Erkrankung für mindestens 3 Jahre, können an der Studie teilnehmen.
    2. Patienten mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die vollständig reseziert wurden und seit mindestens 3 Jahren keinen Hinweis auf ein Rezidiv aufweisen, können an der Studie teilnehmen.

16. Haben Sie eine aktuelle oder kürzlich (<4 Wochen vor der Randomisierung) klinisch schwerwiegende Virus-, Bakterien-, Pilz- oder Parasiteninfektion oder eine andere aktive oder kürzlich aufgetretene Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Patienten darstellen würde, wenn er daran teilnimmt die Studium.

    Hinweis: Beispielsweise muss eine kürzlich aufgetretene Virusinfektion der oberen Atemwege oder eine unkomplizierte Harnwegsinfektion nicht als klinisch schwerwiegend angesehen werden.

17. Zum Zeitpunkt der Randomisierung symptomatischen Herpes simplex haben.
18. Hatten innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung eine symptomatische Herpes-Zoster-Infektion.
19. Haben Sie eine Vorgeschichte von disseminiertem/kompliziertem Herpes zoster (z. B. ophthalmischer Zoster oder ZNS-Beteiligung).

20. Haben Sie einen positiven Test für das Hepatitis-B-Virus (HBV), definiert als:

    1. positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder
    2. positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) und positiv für Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) .

21. Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) haben (Hepatitis-C-Antikörper-positiv und HCV-Ribonukleinsäure [RNA]-positiv).

    Hinweis: Patienten, die eine Anti-HCV-Behandlung für eine frühere HCV-Infektion dokumentiert haben UND HCV-RNA-negativ sind, können in die Studie aufgenommen werden.

22. Beweise für eine HIV-Infektion und/oder positive HIV-Antikörper haben.
23. Hatten Haushaltskontakt mit einer Person mit aktiver TB und erhielten keine angemessene und dokumentierte TB-Prophylaxe.

24. Beweise für aktive TB oder latente TB haben

    1. Beweise für aktive TB haben, die in dieser Studie wie folgt definiert sind:

       • Positiver Test auf gereinigte Proteinderivate (PPD) (≥5 mm Verhärtung zwischen etwa 2 und 3 Tagen nach der Anwendung, unabhängig von der Impfvorgeschichte), Anamnese, klinische Merkmale und auffälliges Röntgenbild des Brustkorbs beim Screening.
       • Anstelle des PPD-Tests kann der QuantiFERON®-TB-Gold-Test oder der T-SPOT®.TB-Test (je nach Verfügbarkeit und in Übereinstimmung mit den örtlichen TB-Richtlinien) verwendet werden. Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn der Test nicht negativ ist und es klinische Hinweise auf eine aktive TB gibt.

       Ausnahme: Patienten mit aktiver TB in der Anamnese, die dokumentierte Hinweise auf eine angemessene Behandlung haben, die seit Abschluss ihrer Behandlung keine erneute Exposition in der Vorgeschichte hatten, keine klinischen Merkmale einer aktiven TB aufweisen und bei denen eine Screening-Thorax-Röntgenaufnahme ohne Hinweise auf eine solche vorliegt aktive TB kann eingeschrieben werden, wenn andere Einreisekriterien erfüllt sind. Solche Patienten müssen sich nicht den protokollspezifischen TB-Tests für PPD, QuantiFERON®-TB-Gold-Test oder T-SPOT®.TB-Test unterziehen, müssen sich jedoch beim Screening einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs unterziehen (d letzten 6 Monate werden nicht akzeptiert).

    2. Hinweise auf eine unbehandelte/unzureichend oder unangemessen behandelte latente TB haben, die in dieser Studie wie folgt definiert wird:

       • Positiver PPD-Test, keine klinischen Merkmale, die einer aktiven TB entsprechen, und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ohne Anzeichen einer aktiven TB beim Screening; oder
       • Wenn der PPD-Test positiv ist und der Patient keine Anamnese oder Röntgenbefunde des Brustkorbs hat, die auf eine aktive TB hindeuten, kann der Patient einen QuantiFERON®-TB-Gold-Test oder T-SPOT®.TB-Test erhalten (sofern verfügbar und sofern konform mit lokalen TB-Richtlinien). Wenn die Testergebnisse nicht negativ sind, wird angenommen, dass der Patient eine latente TB hat (für die Zwecke dieser Studie); oder
       • Anstelle des PPD-Tests kann der QuantiFERON®-TB-Gold-Test oder T-SPOT®.TB-Test (je nach Verfügbarkeit und konform mit den örtlichen TB-Richtlinien) verwendet werden. Wenn die Testergebnisse positiv sind, wird angenommen, dass der Patient eine latente TB hat. Wenn der Test nicht negativ ist, kann der Test innerhalb von ca. 2 Wochen nach dem Ausgangswert einmal wiederholt werden. Wenn die Ergebnisse der Wiederholungstests erneut nicht negativ sind, wird der Patient als an latenter Tuberkulose erkrankt (für die Zwecke dieser Studie) angesehen.

    Ausnahme: Patienten mit Hinweisen auf latente Tuberkulose können aufgenommen werden, wenn sie vor der Randomisierung eine mindestens 4-wöchige angemessene Behandlung abgeschlossen haben und sich bereit erklären, den Rest der Behandlung während der Studie abzuschließen.

    Ausnahme: Patienten mit latenter Tuberkulose in der Anamnese, die Nachweise für eine angemessene Behandlung erbracht haben, die seit Abschluss ihrer Behandlung keine erneute Exposition in der Vorgeschichte hatten, keine klinischen Merkmale einer aktiven Tuberkulose aufweisen und bei denen eine Screening-Thorax-Röntgenaufnahme ohne Nachweis einer solchen vorliegt aktive TB kann eingeschrieben werden, wenn andere Einreisekriterien erfüllt sind. Solche Patienten müssen sich nicht den protokollspezifischen TB-Tests für PPD, QuantiFERON®-TB-Gold-Test oder T-SPOT®.TB-Test unterziehen, müssen sich jedoch beim Screening einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs unterziehen (d letzten 6 Monate werden nicht akzeptiert).

25. Sie wurden innerhalb von 12 Wochen nach der Randomisierung einem Lebendimpfstoff ausgesetzt oder werden voraussichtlich im Verlauf der Studie einen Lebendimpfstoff benötigen/erhalten (mit Ausnahme der Herpes-Zoster-Impfung).

    Hinweis: Alle Patienten, die zuvor noch keinen Herpes-Zoster-Impfstoff durch Screening erhalten haben, werden aufgefordert (gemäß den lokalen Richtlinien), dies vor der Randomisierung zu tun; Impfung mit Herpes-Zoster-Lebendimpfstoff muss > 4 Wochen vor Randomisierung und Beginn des Prüfpräparats erfolgen. Patienten werden nicht randomisiert, wenn sie innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten Randomisierung einer Herpes-Zoster-Lebendimpfung ausgesetzt wurden. Die Prüfärzte sollten den Impfstatus ihrer Patienten überprüfen und die lokalen Richtlinien für die Impfung von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit Nicht-Lebendimpfstoffen zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten befolgen, bevor Patienten in die Studie aufgenommen werden.

26. Sie sind derzeit in eine andere klinische Studie eingeschrieben oder haben diese innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening abgebrochen, die ein Prüfprodukt oder die nicht genehmigte Verwendung eines Arzneimittels oder Geräts oder eine andere Art von medizinischer Forschung beinhaltet, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird.
27. Teilnehmer mit aktiver Erkrankung der Nieren oder des zentralen Nervensystems.
28. Signifikante Beeinträchtigung der Funktion wichtiger Organe (Lunge, Herz, Leber, Niere) oder ein Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers nach Exposition gegenüber dem Studienmedikament gefährden würde.
29. Psychiatrische Erkrankungen oder medizinische Nichteinhaltung in der Vorgeschichte, von denen das Studienteam der Meinung ist, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studie abschließt.
30. Bekannte allergische Reaktionen auf Baricitinib oder seine Bestandteile.
31. Sind weitgehend oder vollständig handlungsunfähig und erlauben wenig oder keine Selbstversorgung, wie z. B. Bettlägerigkeit oder Rollstuhlgebundenheit.
32. Nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbaren Risiko für die Teilnahme an der Studie ausgesetzt sind.
33. Haben innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening mehr als eine einzelne Bluteinheit gespendet oder beabsichtigen, im Verlauf der Studie Blut zu spenden.
34. Haben Sie eine Vorgeschichte von intravenösem Drogenmissbrauch, anderem illegalen Drogenmissbrauch oder chronischem Alkoholmissbrauch innerhalb der 2 Jahre vor dem Screening oder verwenden Sie gleichzeitig illegale Drogen (einschließlich Marihuana) oder werden Sie voraussichtlich während der Studie verwenden.
35. nicht in der Lage oder nicht bereit sind, sich für die Dauer der Studie zur Verfügung zu stellen und/oder nicht bereit sind, Studienbeschränkungen/-verfahren einzuhalten.