Effekt og sikkerhet av Baricitinib ved Sjøgrens syndrom

Inklusjonskriterier:

1. Må lese og forstå det informerte samtykket som er godkjent av den institusjonelle vurderingskomiteen (IRB)/etikkutvalget (ERB) som styrer nettstedet og gi skriftlig informert samtykke.
2. Erklært vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet.
3. Evne til å ta orale medisiner og være villig til å følge studiens intervensjonsregime.
4. Mann eller kvinne, i alderen 18-75 år.
5. Oppfyll 2016 ACR/EULAR klassifiseringskriteriene for primært Sjogrens syndrom.
6. Med moderat aktivitet (ESSDAI≥5) på hydroksyklorokin(HCQ) 400mg/d behandling i minst 12 uker ved screeningbesøket.
7. Med serologisk aktivitet definert som hypokompleminemi eller forhøyet C-reaktivt protein (CRP)/erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR)/immunoglobulin G/revmatoid faktornivå (unntatt akutt og kronisk infeksjon og andre faktorer).
8. Ikke-gravid, ikke-ammende kvinnelig pasient
9. Menn med potensial for reproduksjon må godta å praktisere effektive prevensjonsmetoder beskrevet ovenfor.

Ekskluderingskriterier:

1. Har mottatt noen av følgende medisiner:

   1. Biologiske behandlinger for immunologisk sykdom som etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, ustekinumab, ixekizumab, secukinumab eller anakinra innen 4 uker etter screening.
   2. Cyklofosfamid (eller andre cytotoksiske midler), belimumab eller anifrolumab (eller annen anti-IFN-behandling) innen 12 uker etter screening.
   3. Rituximab, andre B-celle-depleterende terapier, eller intravenøst ​​immunglobulin (IVIg), eller puls metylprednisolon innen 24 uker etter screening.
2. Har mottatt behandling med glukokortikoider, metotreksat, azatioprin, mykofenolatmofetil, ciklosporin, takrolimus innen 4 uker ved screeningstidspunktet.
3. Har mottatt plasmaferese innen 12 uker etter screening.
4. Har fått hemodialyse, peritonealdialyse eller tarmdialyse.

5. Historie med kronisk leversykdom eller forhøyede LFTs:

   • ALT eller AST > 2 x øvre normalgrense ved screening
   • Totalt serumbilirubin ≥ 1,5 x øvre normalgrense ved screening
6. eGFR <40 ml/min/1,73 m2 (Bedside Schwartz formel 2009).
7. Protein til kreatinin-forhold på mer enn 1 mg/dL gjentatt og bekreftet tre ganger eller bekreftet med 24 timers urinprotein på mer enn 1000 mg.
8. WBC<2000/mikroliter eller ANC<1000/mikroliter, Hgb<9,0 g/dL eller blodplater <100 000/mikroliter eller absolutt lymfocyttantall< 500/mikroliter.
9. Ha screening laboratorietestverdier, inkludert thyreoideastimulerende hormon (TSH), utenfor referanseområdet for populasjonen som etter utrederens oppfatning utgjør en uakseptabel risiko for pasientens deltakelse i studien. Pasienter som får tyroksin som erstatningsterapi kan delta i studien, forutsatt at stabil behandling er gitt i ≥12 uker og TSH er innenfor laboratoriets referanseområde. Pasienter som har TSH marginalt utenfor laboratoriets normale referanseområde og som får stabil tyroksinsubstitusjonsbehandling kan delta dersom behandlende lege har dokumentert at tyroksinerstatningsbehandlingen er tilstrekkelig for pasienten.
10. Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening.
11. Har hatt noen større operasjoner innen 8 uker før screening eller vil trenge større operasjoner under studien som etter utforskerens oppfatning vil utgjøre en uakseptabel risiko for pasienten.
12. Har opplevd noe av følgende innen 12 uker etter screening: VTE (DVT/lungeemboli [PE]), hjerteinfarkt (MI), ustabil iskemisk hjertesykdom, hjerneslag eller New York Heart Association Stage III/IV hjertesvikt.
13. Har en historie med tilbakevendende (≥ 2) VTE (DVT/PE).
14. Har en historie eller tilstedeværelse av kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, gastrointestinale, endokrine, hematologiske, nevrologiske eller nevropsykiatriske lidelser eller andre alvorlige og/eller ustabile sykdommer som etter etterforskerens mening kan utgjøre en uakseptabel risiko ved inntak av undersøkelsesprodukt eller forstyrre tolkningen av data.

15. Har en historie med lymfoproliferativ sykdom; har tegn eller symptomer som tyder på mulig lymfoproliferativ sykdom, inkludert lymfadenopati eller splenomegali; har aktiv primær eller tilbakevendende ondartet sykdom; eller har vært i remisjon fra klinisk signifikant malignitet i <5 år før randomisering.

    Følgende kan være unntatt:

    1. Pasienter med cervical carcinoma in situ som har blitt resekert uten tegn på tilbakefall eller metastatisk sykdom i minst 3 år kan delta i studien.
    2. Pasienter med basalcelle- eller plateepitelhudkreft som er fullstendig resekert uten tegn på tilbakefall på minst 3 år, kan delta i studien.

16. Har en nåværende eller nylig (<4 uker før randomisering) klinisk alvorlig viral, bakteriell, sopp- eller parasittisk infeksjon eller annen aktiv eller nylig infeksjon som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en uakseptabel risiko for pasienten hvis han deltar i studien.

    Merk: For eksempel trenger en nylig viral øvre luftveisinfeksjon eller ukomplisert urinveisinfeksjon ikke anses som klinisk alvorlig.

17. Har symptomatisk herpes simplex på tidspunktet for randomisering.
18. Har hatt symptomatisk herpes zoster-infeksjon innen 12 uker før randomisering.
19. Har en historie med spredt/komplisert herpes zoster (for eksempel oftalmisk zoster eller CNS-involvering).

20. Har en positiv test for hepatitt B-virus (HBV) definert som:

    1. positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller
    2. positive for hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) og positiv for hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (HBV DNA) Merk: Pasienter som er HBcAb-positive og HBV DNA-negative kan bli registrert i studien, men vil kreve ytterligere HBV DNA-overvåking under studien .

21. Har hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (hepatitt C-antistoff-positiv og HCV-ribonukleinsyre [RNA]-positiv).

    Merk: Pasienter som har dokumentert anti-HCV-behandling for en tidligere HCV-infeksjon OG er HCV RNA-negative kan bli registrert i studien.

22. Har tegn på HIV-infeksjon og/eller positive HIV-antistoffer.
23. Har hatt husholdningskontakt med en person med aktiv tuberkulose og ikke fått hensiktsmessig og dokumentert profylakse for tuberkulose.

24. Har bevis på aktiv TB eller latent TB

    1. Har bevis på aktiv TB, definert i denne studien som følgende:

       • Positivt renset proteinderivat (PPD)-test (≥5 mm indurasjon mellom ca. 2 og 3 dager etter påføring, uavhengig av vaksinasjonshistorie), sykehistorie, kliniske egenskaper og unormal røntgen av thorax ved screening.
       • QuantiFERON®-TB Gold-testen eller T-SPOT®.TB-testen (som tilgjengelig og i samsvar med lokale TB-retningslinjer) kan brukes i stedet for PPD-testen. Pasienter ekskluderes fra studien hvis testen ikke er negativ og det er klinisk bevis på aktiv tuberkulose.

       Unntak: Pasienter med en historie med aktiv tuberkulose som har dokumentert bevis på passende behandling, ikke har noen historie med gjeneksponering siden behandlingen ble fullført, som ikke har noen kliniske trekk ved aktiv tuberkulose, og som har et røntgenundersøkelse av thorax uten bevis for aktiv tuberkulose kan registreres hvis andre inngangskriterier oppfylles. Slike pasienter vil ikke være pålagt å gjennomgå den protokollspesifikke TB-testingen for PPD, QuantiFERON®-TB Gold-testen eller T-SPOT®.TB-testen, men må ha røntgen av thorax ved screening (dvs. thoraxavbildning utført innenfor siste 6 måneder vil ikke bli akseptert).

    2. Har bevis for ubehandlet/ utilstrekkelig eller upassende behandlet latent TB, definert i denne studien som følgende:

       • Positiv PPD-test, ingen kliniske egenskaper forenlig med aktiv TB, og røntgen av thorax uten bevis for aktiv TB ved screening; eller
       • Hvis PPD-testen er positiv og pasienten ikke har noen sykehistorie eller røntgenfunn fra thorax i samsvar med aktiv tuberkulose, kan pasienten ha en QuantiFERON®-TB Gold-test eller T-SPOT®.TB-test (som tilgjengelig og i samsvar med lokale TB-retningslinjer). Hvis testresultatene ikke er negative, vil pasienten anses å ha latent TB (for formålet med denne studien); eller
       • QuantiFERON®-TB Gold-test eller T-SPOT®.TB-test (som tilgjengelig og i samsvar med lokale TB-retningslinjer) kan brukes i stedet for PPD-testen. Dersom prøvesvarene er positive, vil pasienten anses å ha latent tuberkulose. Hvis testen ikke er negativ, kan testen gjentas én gang innen ca. 2 uker etter startverdien. Hvis de gjentatte testresultatene igjen ikke er negative, vil pasienten anses å ha latent TB (for formålet med denne studien).

    Unntak: Pasienter som har tegn på latent tuberkulose kan bli registrert hvis han eller hun fullfører minst 4 uker med passende behandling før randomisering og samtykker i å fullføre resten av behandlingen mens de er i studien.

    Unntak: Pasienter med en historie med latent tuberkulose som har dokumentert bevis på passende behandling, ikke har noen historie med gjeneksponering siden behandlingen ble fullført, som ikke har noen kliniske trekk ved aktiv tuberkulose, og som har et røntgenundersøkelse av thorax uten bevis for aktiv tuberkulose kan registreres hvis andre inngangskriterier oppfylles. Slike pasienter vil ikke være pålagt å gjennomgå den protokollspesifikke TB-testingen for PPD, QuantiFERON®-TB Gold-testen eller T-SPOT®.TB-testen, men må ha røntgen av thorax ved screening (dvs. thoraxavbildning utført innenfor siste 6 måneder vil ikke bli akseptert).

25. Har blitt eksponert for en levende vaksine innen 12 uker etter randomisering eller forventes å trenge/motta en levende vaksine i løpet av studien (med unntak av herpes zoster-vaksinasjon).

    Merk: Alle pasienter som ikke tidligere har mottatt herpes zoster-vaksinen ved screening vil bli oppfordret (i henhold til lokale retningslinjer) til å gjøre det før randomisering; vaksinasjon med levende herpes zoster-vaksine må skje >4 uker før randomisering og start av forsøksprodukt. Pasienter vil ikke bli randomisert hvis de ble eksponert for en levende herpes zoster-vaksinasjon innen 4 uker etter planlagt randomisering. Undersøkere bør gjennomgå vaksinasjonsstatusen til sine pasienter og følge de lokale retningslinjene for vaksinasjon av pasienter ≥18 år med ikke-levende vaksiner beregnet på å forhindre infeksjonssykdom før pasienter deltar i studien.

26. Er for øyeblikket påmeldt eller har avbrutt innen 4 uker etter screening fra andre kliniske studier som involverer et undersøkelsesprodukt eller ikke-godkjent bruk av et medikament eller en enhet eller annen type medisinsk forskning som vurderes ikke å være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien.
27. Deltakere med aktiv nyre- eller sentralnervesystemsykdom.
28. Betydelig svekkelse av hovedorganfunksjonen (lunge, hjerte, lever, nyre) eller enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville sette deltakerens sikkerhet i fare etter eksponering for studiemedikamentet.
29. Psykiatrisk sykdom eller historie med medisinsk avvik som studieteamet mener vil gjøre det usannsynlig at pasienten vil fullføre studien.
30. Kjente allergiske reaksjoner på baricitinib eller dets komponenter.
31. Er stort sett eller helt ufør og tillater liten eller ingen egenomsorg, for eksempel å være sengeliggende eller begrenset til rullestol.
32. Etter etterforskerens mening har en uakseptabel risiko for å delta i studien.
33. Har donert mer enn en enkelt enhet blod innen 4 uker før screening eller har tenkt å donere blod i løpet av studien.
34. Har en historie med intravenøst ​​stoffmisbruk, annet ulovlig stoffmisbruk eller kronisk alkoholmisbruk i løpet av de 2 årene før screening eller samtidig bruker, eller forventes å bruke under studien, ulovlige stoffer (inkludert marihuana).
35. Er ute av stand til eller villige til å stille seg tilgjengelig under studiets varighet og/eller er uvillige til å følge studiebegrensninger/prosedyrer.