Účinnost a bezpečnost baricitinibu u Sjogrenova syndromu

Kritéria pro zařazení:

1. Musí si přečíst a porozumět informovanému souhlasu schválenému institucionálním kontrolním výborem (IRB)/etickým kontrolním výborem (ERB) spravujícím stránku a poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Prohlásila ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie.
3. Schopnost užívat perorální léky a ochota dodržovat studijní intervenční režim.
4. Muž nebo žena ve věku 18-75 let.
5. Splňte klasifikační kritéria 2016 ACR/EULAR pro primární Sjogrenův syndrom.
6. Se střední aktivitou (ESSDAI≥5) při léčbě hydroxychlorochinem (HCQ) 400 mg/den po dobu nejméně 12 týdnů při screeningové návštěvě.
7. Se sérologickou aktivitou definovanou jako hypokompleminémie nebo zvýšená hladina C-reaktivního proteinu (CRP)/sedimentace erytrocytů (ESR)/imunoglobulinu G/revmatoidního faktoru (s výjimkou akutní a chronické infekce a dalších faktorů).
8. Netěhotná, nekojící pacientka
9. Muži s potenciálem pro reprodukci musí souhlasit s tím, že budou praktikovat účinné metody antikoncepce popsané výše.

Kritéria vyloučení:

1. Dostali jste některý z následujících léků:

   1. Biologická léčba imunologického onemocnění, jako je etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, ustekinumab, ixekizumab, secukinumab nebo anakinra do 4 týdnů od screeningu.
   2. Cyklofosfamid (nebo jakákoli jiná cytotoxická látka), belimumab nebo anifrolumab (nebo jiná anti-IFN terapie) do 12 týdnů od screeningu.
   3. Rituximab, jakákoli jiná terapie deplecí B buněk nebo intravenózní imunoglobulin (IVIg) nebo pulzní methylprednisolon do 24 týdnů od screeningu.
2. Během 4 týdnů v době screeningu jste byli léčeni glukokortikoidy, methotrexátem, azathioprinem, mykofenolát mofetilem, cyklosporinem, takrolimem.
3. Podstoupili plazmaferézu do 12 týdnů od screeningu.
4. Podstoupili hemodialýzu, peritoneální dialýzu nebo střevní dialýzu.

5. Chronické onemocnění jater nebo zvýšené hodnoty LFT v anamnéze:

   • ALT nebo AST > 2 x horní hranice normálu při screeningu
   • Celkový bilirubin v séru ≥ 1,5 x horní hranice normálu při screeningu
6. eGFR <40 ml/min/1,73 m2 (Bedside Schwartz vzorec 2009).
7. Poměr proteinu ke kreatininu vyšší než 1 mg/dl opakován a potvrzen třikrát nebo potvrzen 24hodinovým proteinem v moči vyšším než 1000 mg.
8. WBC<2000/mikrolitr nebo ANC<1000/mikrolitr, Hgb<9,0 g/dl nebo krevní destičky <100 000/mikrolitr nebo absolutní počet lymfocytů < 500/mikrolitr.
9. Mít hodnoty screeningových laboratorních testů, včetně hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), mimo referenční rozmezí pro populaci, které podle názoru zkoušejícího představují nepřijatelné riziko pro účast pacienta ve studii. Pacienti, kteří dostávají tyroxin jako substituční terapii, se mohou studie zúčastnit za předpokladu, že stabilní terapie byla podávána po dobu ≥12 týdnů a TSH je v referenčním rozmezí laboratoře. Pacienti, kteří mají TSH okrajově mimo normální referenční rozmezí laboratoře a dostávají stabilní substituční terapii tyroxinem, se mohou zúčastnit, pokud ošetřující lékař prokáže, že substituční terapie tyroxinem je pro pacienta adekvátní.
10. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
11. Prodělali během 8 týdnů před screeningem jakýkoli větší chirurgický zákrok nebo budou během studie vyžadovat větší chirurgický zákrok, který by podle názoru zkoušejícího představoval pro pacienta nepřijatelné riziko.
12. Během 12 týdnů od screeningu jste prodělali některý z následujících stavů: VTE (DVT/plicní embolie [PE]), infarkt myokardu (MI), nestabilní ischemickou chorobu srdeční, cévní mozkovou příhodu nebo srdeční selhání stadia III/IV podle New York Heart Association.
13. Mít v anamnéze rekurentní (≥ 2) VTE (DVT/PE).
14. Máte v anamnéze nebo přítomnost kardiovaskulárních, respiračních, jaterních, gastrointestinálních, endokrinních, hematologických, neurologických nebo neuropsychiatrických poruch nebo jakéhokoli jiného závažného a/nebo nestabilního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo představovat nepřijatelné riziko při užívání hodnoceného přípravku nebo zasahovat do interpretace dat.

15. Mít v anamnéze lymfoproliferativní onemocnění; máte známky nebo příznaky naznačující možné lymfoproliferativní onemocnění, včetně lymfadenopatie nebo splenomegalie; mají aktivní primární nebo recidivující maligní onemocnění; nebo byli v remisi klinicky významné malignity po dobu < 5 let před randomizací.

    Výjimkou mohou být:

    1. Studie se mohou zúčastnit pacientky s cervikálním karcinomem in situ, který byl resekován bez známek recidivy nebo metastatického onemocnění po dobu alespoň 3 let.
    2. Studie se mohou zúčastnit pacienti s karcinomem bazálních buněk nebo dlaždicového epitelu kůže, kteří byli kompletně resekováni bez známek recidivy po dobu alespoň 3 let.

16. Máte současnou nebo nedávnou (< 4 týdny před randomizací) klinicky závažnou virovou, bakteriální, plísňovou nebo parazitární infekci nebo jakoukoli jinou aktivní nebo nedávnou infekci, která by podle názoru zkoušejícího představovala nepřijatelné riziko pro pacienta, pokud by se účastnil studium; studie.

    Poznámka: Například nedávná virová infekce horních cest dýchacích nebo nekomplikovaná infekce močových cest nemusí být považovány za klinicky závažné.

17. Mít symptomatický herpes simplex v době randomizace.
18. Měli symptomatickou infekci herpes zoster během 12 týdnů před randomizací.
19. Máte v anamnéze diseminovaný/komplikovaný pásový opar (například oční zoster nebo postižení CNS).

20. Mít pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) definovaný jako:

    1. pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), popř
    2. pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) a pozitivní na deoxyribonukleovou kyselinu viru hepatitidy B (HBV DNA) Poznámka: Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou HBcAb-pozitivní a HBV DNA-negativní, ale během studie budou vyžadovat další monitorování HBV DNA .

21. Máte infekci virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní protilátky proti hepatitidě C a pozitivní HCV ribonukleová kyselina [RNA]).

    Poznámka: Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří mají zdokumentovanou anti-HCV léčbu pro minulou HCV infekci A jsou HCV RNA-negativní.

22. Mít důkaz o infekci HIV a/nebo pozitivní protilátky proti HIV.
23. Měli kontakt v domácnosti s osobou s aktivní TBC a nedostali vhodnou a zdokumentovanou profylaxi TBC.

24. Mít známky aktivní TBC nebo latentní TBC

    1. Mít důkazy o aktivní TBC, definované v této studii takto:

       • Pozitivní test purifikovaných proteinových derivátů (PPD) (≥5 mm indurace mezi přibližně 2 a 3 dny po aplikaci, bez ohledu na vakcinační historii), anamnézu, klinické příznaky a abnormální rentgen hrudníku při screeningu.
       • Místo testu PPD lze použít QuantiFERON®-TB Gold test nebo T-SPOT®.TB test (pokud je k dispozici a pokud je v souladu s místními směrnicemi pro TB). Pacienti jsou ze studie vyloučeni, pokud test není negativní a existuje klinický důkaz aktivní TBC.

       Výjimka: pacienti s aktivní TBC v anamnéze, kteří mají zdokumentované důkazy o vhodné léčbě, nemají žádnou anamnézu opětovné expozice od ukončení léčby, nemají žádné klinické příznaky aktivní TBC a mají screeningový rentgen hrudníku bez důkazů aktivní TB lze zapsat, pokud jsou splněna další vstupní kritéria. Takoví pacienti by nemuseli podstupovat protokolově specifické testování TBC na PPD, QuantiFERON®-TB Gold test nebo T-SPOT®.TB test, ale musí mít při screeningu rentgen hrudníku (tj. posledních 6 měsíců nebudou akceptovány).

    2. Mít důkazy o neléčené/neadekvátně nebo nevhodně léčené latentní TBC, definované v této studii takto:

       • Pozitivní PPD test, žádné klinické příznaky odpovídající aktivní TBC a rentgen hrudníku bez známek aktivní TBC při screeningu; nebo
       • Pokud je test PPD pozitivní a pacient nemá žádnou anamnézu nebo rentgenové nálezy hrudníku odpovídající aktivní TBC, může pacient podstoupit test QuantiFERON®-TB Gold nebo T-SPOT®.TB (pokud je k dispozici a je-li v souladu s místní pokyny pro TBC). Pokud výsledky testu nejsou negativní, bude pacient považován za pacienta s latentní TBC (pro účely této studie); nebo
       • Místo testu PPD lze použít test QuantiFERON®-TB Gold nebo test T-SPOT®.TB (pokud je k dispozici a pokud je v souladu s místními směrnicemi pro TB). Pokud jsou výsledky testu pozitivní, bude pacient považován za pacienta s latentní TBC. Pokud není test negativní, lze test jednou zopakovat přibližně do 2 týdnů od počáteční hodnoty. Pokud výsledky opakovaného testu opět nebudou negativní, bude pacient považován za pacienta s latentní TBC (pro účely této studie).

    Výjimka: Pacienti, kteří mají známky latentní TBC, mohou být zařazeni, pokud absolvují alespoň 4 týdny vhodné léčby před randomizací a souhlasí s dokončením zbytku léčby ve studii.

    Výjimka: Pacienti s latentní TBC v anamnéze, kteří mají zdokumentované důkazy o vhodné léčbě, nemají v anamnéze reexpozici od ukončení léčby, nemají žádné klinické příznaky aktivní TBC a mají screeningový rentgen hrudníku bez důkazů aktivní TB lze zapsat, pokud jsou splněna další vstupní kritéria. Takoví pacienti by nemuseli podstupovat protokolově specifické testování TBC na PPD, QuantiFERON®-TB Gold test nebo T-SPOT®.TB test, ale musí mít při screeningu rentgen hrudníku (tj. posledních 6 měsíců nebudou akceptovány).

25. Byli vystaveni živé vakcíně během 12 týdnů od randomizace nebo se očekává, že budou potřebovat/obdržet živou vakcínu v průběhu studie (s výjimkou očkování proti herpes zoster).

    Poznámka: Všichni pacienti, kteří dosud nedostali vakcínu proti herpes zoster screeningem, budou vyzváni (podle místních směrnic), aby tak učinili před randomizací; očkování živou vakcínou proti herpes zoster musí proběhnout > 4 týdny před randomizací a zahájením zkoušeného přípravku. Pacienti nebudou randomizováni, pokud byli vystaveni živému očkování proti herpes zoster do 4 týdnů od plánované randomizace. Před zařazením pacientů do studie by zkoušející měli zkontrolovat stav očkování svých pacientů a řídit se místními směrnicemi pro očkování pacientů ve věku ≥ 18 let neživými vakcínami určenými k prevenci infekčních onemocnění.

26. V současné době jsou zařazeni do jakéhokoli jiného klinického hodnocení zahrnujícího hodnocený produkt nebo neschválené použití léku nebo zařízení nebo jakýkoli jiný typ lékařského výzkumu, o kterém se soudí, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií, nebo je do 4 týdnů od screeningu přerušilo.
27. Účastníci s aktivním onemocněním ledvin nebo centrálního nervového systému.
28. Významné poškození funkce hlavních orgánů (plíce, srdce, játra, ledviny) nebo jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost účastníka po expozici studovanému léku.
29. Psychiatrické onemocnění nebo anamnéza lékařského nedodržování, o kterých se tým studie domnívá, že pacient pravděpodobně nedokončí studii.
30. Známé alergické reakce na baricitinib nebo jeho složky.
31. Jsou z velké části nebo zcela nezpůsobilí a dovolují malou nebo žádnou sebeobsluhu, jako je upoutání na lůžko nebo upoutání na invalidní vozík.
32. Podle názoru zkoušejícího jsou pro účast ve studii vystaveni nepřijatelnému riziku.
33. Darovali více než jednu jednotku krve během 4 týdnů před screeningem nebo hodlají darovat krev v průběhu studie.
34. Mít v anamnéze nitrožilní zneužívání drog, zneužívání jiných nelegálních drog nebo chronické zneužívání alkoholu během 2 let před screeningem nebo souběžně užívat, nebo se očekává, že během studie budou užívat nelegální drogy (včetně marihuany).
35. Nejsou schopni nebo ochotni být k dispozici po dobu trvání studie a/nebo nejsou ochotni dodržovat studijní omezení/postupy.