Skuteczność i bezpieczeństwo baricytynibu w zespole Sjögrena

Kryteria przyjęcia:

1. Musi przeczytać i zrozumieć świadomą zgodę zatwierdzoną przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB)/komisję ds. etyki (ERB) zarządzającą witryną i przedstawić pisemną świadomą zgodę.
2. Deklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dyspozycyjność na czas trwania badania.
3. Zdolność do przyjmowania leków doustnych i chęć przestrzegania schematu interwencji w ramach badania.
4. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 75 lat.
5. Spełnij kryteria klasyfikacji ACR/EULAR 2016 dla pierwotnego zespołu Sjögrena.
6. Z umiarkowaną aktywnością (ESSDAI≥5) na leczeniu hydroksychlorochiną (HCQ) 400 mg/d przez co najmniej 12 tygodni podczas wizyty przesiewowej.
7. Z aktywnością serologiczną definiowaną jako hipokompleminemia lub podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP)/szybkości opadania krwinek czerwonych (OB)/immunoglobuliny G/czynnika reumatoidalnego (z wyłączeniem ostrej i przewlekłej infekcji oraz innych czynników).
8. Nieciężarna, niekarmiąca piersią pacjentka
9. Mężczyźni z potencjałem reprodukcyjnym muszą również wyrazić zgodę na stosowanie opisanych powyżej skutecznych metod kontroli urodzeń.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymałeś którykolwiek z następujących leków:

   1. Leczenie biologiczne chorób immunologicznych, takie jak etanercept, infliksymab, certolizumab, adalimumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, ustekinumab, iksekizumab, sekukinumab lub anakinra w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego.
   2. Cyklofosfamid (lub jakikolwiek inny lek cytotoksyczny), belimumab lub anifrolumab (lub inna terapia anty-IFN) w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego.
   3. Rytuksymab, inne terapie zmniejszające liczbę limfocytów B lub dożylna immunoglobulina (IVIg) lub puls metyloprednizolonu w ciągu 24 tygodni od badania przesiewowego.
2. Otrzymali leczenie glikokortykosteroidami, metotreksatem, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem w ciągu 4 tygodni w czasie badania przesiewowego.
3. Otrzymali plazmaferezę w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego.
4. Poddano hemodializie, dializie otrzewnowej lub dializie jelitowej.

5. Historia przewlekłej choroby wątroby lub podwyższonego LFT:

   • AlAT lub AspAT > 2 x górna granica normy podczas badania przesiewowego
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≥ 1,5 x górna granica normy podczas badania przesiewowego
6. eGFR <40 ml/min/1,73 m2 (formuła przyłóżkowa Schwartza 2009).
7. Stosunek białka do kreatyniny większy niż 1 mg/dl powtórzony i potwierdzony trzykrotnie lub potwierdzony 24-godzinnym moczem białka powyżej 1000 mg.
8. WBC<2000/mikrolitr lub ANC<1000/mikrolitr, Hgb<9,0 g/dl lub płytki krwi <100 000/mikrolitr lub bezwzględna liczba limfocytów <500/mikrolitr.
9. Mieć wartości przesiewowych badań laboratoryjnych, w tym hormonu tyreotropowego (TSH), poza zakresem referencyjnym dla populacji, które w opinii badacza stwarzają niedopuszczalne ryzyko dla udziału pacjenta w badaniu. Pacjenci otrzymujący tyroksynę w ramach terapii zastępczej mogą wziąć udział w badaniu, pod warunkiem, że stabilna terapia była prowadzona przez ≥12 tygodni, a TSH mieści się w zakresie referencyjnym laboratorium. Pacjenci, u których TSH nieznacznie wykracza poza normalny laboratoryjny zakres referencyjny i otrzymują stabilną terapię zastępczą tyroksyną, mogą wziąć udział, jeśli lekarz prowadzący udokumentowa, że ​​terapia zastępcza tyroksyną jest odpowiednia dla pacjenta.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.
11. Przeszedł jakąkolwiek poważną operację w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub będzie wymagał poważnej operacji podczas badania, która w opinii badacza stanowiłaby niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta.
12. Doświadczyłeś któregokolwiek z poniższych w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego: VTE (ZŻG/zatorowość płucna [PE]), zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna choroba niedokrwienna serca, udar lub niewydolność serca stopnia III/IV według New York Heart Association.
13. Mieć w wywiadzie nawracającą (≥ 2) ŻChZZ (DVT/PE).
14. Mieć w przeszłości lub cierpieć na zaburzenia sercowo-naczyniowe, oddechowe, wątrobowe, żołądkowo-jelitowe, endokrynologiczne, hematologiczne, neurologiczne lub neuropsychiatryczne lub jakąkolwiek inną poważną i/lub niestabilną chorobę, która w opinii badacza może stanowić niedopuszczalne ryzyko podczas przyjmowania badanego produktu lub ingerować w interpretację danych.

15. Mieć historię choroby limfoproliferacyjnej; mają oznaki lub objawy sugerujące możliwą chorobę limfoproliferacyjną, w tym powiększenie węzłów chłonnych lub splenomegalię; mają aktywną pierwotną lub nawrotową chorobę nowotworową; lub byli w remisji istotnego klinicznie nowotworu przez <5 lat przed randomizacją.

    Zwolnieniu mogą podlegać:

    1. W badaniu mogą brać udział pacjentki z rakiem szyjki macicy in situ, który został usunięty bez cech nawrotu lub przerzutów od co najmniej 3 lat.
    2. W badaniu mogą uczestniczyć pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym lub rakiem płaskonabłonkowym skóry, który został całkowicie usunięty i bez cech nawrotu od co najmniej 3 lat.

16. Czy obecne lub niedawno przebyte (<4 tygodnie przed randomizacją) klinicznie poważne zakażenie wirusowe, bakteryjne, grzybicze lub pasożytnicze lub jakiekolwiek inne czynne lub niedawno przebyte zakażenie, które w opinii badacza mogłoby stanowić niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta w przypadku udziału w badania.

    Uwaga: Na przykład niedawne wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych lub niepowikłane zakażenie dróg moczowych nie musi być uważane za klinicznie poważne.

17. Mieć objawową opryszczkę pospolitą w czasie randomizacji.
18. Mieli objawowe zakażenie półpaścem w ciągu 12 tygodni przed randomizacją.
19. Mieć historię rozsianego/powikłanego półpaśca (na przykład półpasiec oczny lub zajęcie OUN).

20. Mieć pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) zdefiniowanego jako:

    1. pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), lub
    2. dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (DNA HBV) .

21. Masz zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatnie przeciwciała przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C i kwas rybonukleinowy [RNA] HCV).

    Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy mają udokumentowane leczenie anty-HCV z powodu przebytego zakażenia HCV ORAZ są HCV RNA-ujemni.

22. Mieć dowód zakażenia wirusem HIV i/lub pozytywne przeciwciała przeciwko HIV.
23. Mieli kontakt domowy z osobą z aktywną gruźlicą i nie otrzymali odpowiedniej i udokumentowanej profilaktyki gruźlicy.

24. Mieć dowody aktywnej lub utajonej gruźlicy

    1. Mają dowody na aktywną gruźlicę, zdefiniowaną w tym badaniu w następujący sposób:

       • Pozytywny wynik testu oczyszczonych pochodnych białek (PPD) (stwardnienie ≥5 mm między około 2 a 3 dniami po aplikacji, niezależnie od historii szczepień), wywiad lekarski, objawy kliniczne i nieprawidłowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej podczas badania przesiewowego.
       • Zamiast testu PPD można zastosować test QuantiFERON®-TB Gold lub test T-SPOT®.TB (jeśli są dostępne i zgodne z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi gruźlicy). Pacjenci są wykluczani z badania, jeśli wynik testu nie jest negatywny i istnieją kliniczne dowody na aktywną gruźlicę.

       Wyjątek: pacjenci z aktywną gruźlicą w wywiadzie, którzy mają udokumentowane dowody na właściwe leczenie, nie mieli historii ponownego narażenia od czasu zakończenia leczenia, nie mają klinicznych cech czynnej gruźlicy i mają przesiewowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej bez dowodów aktywna gruźlica może zostać wpisana, jeśli spełnione są inne kryteria wejścia. Tacy pacjenci nie będą musieli przejść specyficznego dla protokołu badania gruźlicy w kierunku PPD, testu QuantiFERON®-TB Gold lub testu T-SPOT®.TB, ale muszą mieć prześwietlenie klatki piersiowej podczas badania przesiewowego (tj. obrazowanie klatki piersiowej wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie będą akceptowane).

    2. Mają dowody na nieleczoną/nieodpowiednio lub niewłaściwie leczoną utajoną gruźlicę, zdefiniowaną w tym badaniu w następujący sposób:

       • Dodatni wynik testu PPD, brak cech klinicznych zgodnych z aktywną gruźlicą i prześwietlenie klatki piersiowej bez dowodów na aktywną gruźlicę podczas badania przesiewowego; lub
       • Jeśli wynik testu PPD jest pozytywny, a pacjent nie ma historii medycznej ani wyników prześwietlenia klatki piersiowej wskazujących na aktywną gruźlicę, pacjent może poddać się testowi QuantiFERON®-TB Gold lub testowi T-SPOT®.TB (jeśli jest dostępny i zgodny z lokalne wytyczne dotyczące gruźlicy). Jeśli wyniki testu nie są ujemne, pacjent zostanie uznany za chorego na gruźlicę utajoną (dla celów tego badania); lub
       • Zamiast testu PPD można zastosować test QuantiFERON®-TB Gold lub test T-SPOT®.TB (jeśli są dostępne i zgodne z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi gruźlicy). Jeśli wyniki testu są pozytywne, uznaje się, że pacjent ma utajoną gruźlicę. Jeśli wynik testu nie jest negatywny, test można powtórzyć raz w ciągu około 2 tygodni od wartości początkowej. Jeśli powtórne wyniki testu ponownie nie będą ujemne, pacjent zostanie uznany za chorego na gruźlicę utajoną (dla celów tego badania).

    Wyjątek: Pacjenci z objawami utajonej gruźlicy mogą zostać włączeni do badania, jeśli ukończą co najmniej 4-tygodniowe odpowiednie leczenie przed randomizacją i wyrażą zgodę na dokończenie pozostałej części leczenia podczas udziału w badaniu.

    Wyjątek: Pacjenci z wywiadem utajonej gruźlicy, którzy mają udokumentowane dowody na odpowiednie leczenie, nie mieli historii ponownego narażenia od czasu zakończenia leczenia, nie mają klinicznych cech czynnej gruźlicy i mają przesiewowe zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej bez dowodów na obecność gruźlicy. aktywna gruźlica może zostać wpisana, jeśli spełnione są inne kryteria wejścia. Tacy pacjenci nie będą musieli przejść specyficznego dla protokołu badania gruźlicy w kierunku PPD, testu QuantiFERON®-TB Gold lub testu T-SPOT®.TB, ale muszą mieć prześwietlenie klatki piersiowej podczas badania przesiewowego (tj. obrazowanie klatki piersiowej wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy nie będą akceptowane).

25. Byli narażeni na żywą szczepionkę w ciągu 12 tygodni od randomizacji lub oczekuje się, że będą potrzebować/otrzymają żywą szczepionkę w trakcie badania (z wyjątkiem szczepienia przeciwko półpaścowi).

    Uwaga: wszyscy pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniej szczepionki przeciwko półpaścowi w ramach badań przesiewowych, będą zachęcani (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) do zrobienia tego przed randomizacją; szczepienie żywą szczepionką przeciwko półpaścowi musi nastąpić > 4 tygodnie przed randomizacją i rozpoczęciem podawania badanego produktu. Pacjenci nie będą randomizowani, jeśli otrzymali szczepionkę zawierającą żywe wirusy półpaśca w ciągu 4 tygodni od planowanej randomizacji. Przed włączeniem pacjentów do badania badacze powinni sprawdzić status szczepień swoich pacjentów i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi szczepienia pacjentów w wieku ≥18 lat szczepionkami nieżywymi, mającymi na celu zapobieganie chorobom zakaźnym.

26. są obecnie zapisani lub przerwali udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym obejmującym badany produkt lub niezatwierdzone użycie leku lub urządzenia lub w jakimkolwiek innym rodzaju badań medycznych uznanych za niezgodne naukowo lub medycznie z tym badaniem lub przerwali je w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
27. Uczestnicy z czynną chorobą nerek lub ośrodkowego układu nerwowego.
28. Znaczące upośledzenie funkcji głównych narządów (płuc, serca, wątroby, nerek) lub jakikolwiek stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika po ekspozycji na badany lek.
29. Choroba psychiczna lub historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich, co zdaniem zespołu badawczego może uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania.
30. Znane reakcje alergiczne na baricytynib lub jego składniki.
31. Są w dużej mierze lub całkowicie ubezwłasnowolnieni, co pozwala na niewielką lub żadną samoopiekę, na przykład przykucie do łóżka lub przykucie do wózka inwalidzkiego.
32. W opinii badacza są narażeni na niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu.
33. Oddali więcej niż jedną jednostkę krwi w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub zamierzają oddać krew w trakcie badania.
34. Mają historię dożylnego nadużywania narkotyków, innych nielegalnych narkotyków lub przewlekłego nadużywania alkoholu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub jednocześnie używają lub spodziewają się użyć podczas badania nielegalnych narkotyków (w tym marihuany).
35. Nie mogą lub nie chcą być dyspozycyjni na czas trwania badania i/lub nie chcą przestrzegać ograniczeń/procedur badania.