Werkzaamheid en veiligheid van baricitinib bij het syndroom van Sjögren

Inclusiecriteria:

1. Moet de geïnformeerde toestemming lezen en begrijpen die is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad (IRB)/ethische beoordelingsraad (ERB) die de site regelt, en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
2. Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek.
3. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen en bereid te zijn zich te houden aan het onderzoeksinterventieregime.
4. Man of vrouw, leeftijd tussen 18-75 jaar.
5. Voldoen aan de ACR/EULAR-classificatiecriteria van 2016 voor het primaire syndroom van Sjögren.
6. Met matige activiteit (ESSDAI≥5) op behandeling met hydroxychloroquine (HCQ) 400 mg/dag gedurende ten minste 12 weken tijdens het screeningsbezoek.
7. Met serologische activiteit gedefinieerd als hypocompleminemie of verhoogd C-reactief proteïne (CRP)/erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR)/immunoglobuline G/reumafactorniveau (exclusief acute en chronische infectie en andere factoren).
8. Niet-zwangere, niet-borstvoedende vrouwelijke patiënt
9. Mannen met reproductiepotentieel moeten ermee instemmen om ook de hierboven beschreven effectieve anticonceptiemethoden toe te passen.

Uitsluitingscriteria:

1. U heeft een van de volgende medicijnen gekregen:

   1. Biologische behandelingen voor immunologische aandoeningen zoals etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, ustekinumab, ixekizumab, secukinumab of anakinra binnen 4 weken na screening.
   2. Cyclofosfamide (of een ander cytotoxisch middel), belimumab of anifrolumab (of een andere anti-IFN-therapie) binnen 12 weken na screening.
   3. Rituximab, andere B-celdepletietherapieën, of intraveneus immunoglobuline (IVIg) of pulserende methylprednisolon binnen 24 weken na screening.
2. Behandeling met glucocorticoïden, methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus binnen 4 weken op het moment van screening.
3. Plasmaferese hebben ondergaan binnen 12 weken na screening.
4. Heb hemodialyse, peritoneale dialyse of darmdialyse ondergaan.

5. Geschiedenis van chronische leverziekte of verhoogde LFT's:

   • ALAT of ASAT > 2 x bovengrens van normaal bij screening
   • Serum totaal bilirubine ≥ 1,5 x bovengrens van normaal bij screening
6. eGFR <40 ml/min/1,73 m2 (Bedside Schwartz formule 2009).
7. Eiwit-creatinineverhouding van meer dan 1 mg/dL driemaal herhaald en bevestigd of bevestigd met 24 uur urine-eiwit van meer dan 1000 mg.
8. WBC < 2000/microliter of ANC < 1.000/microliter, Hgb < 9,0 g/dL of bloedplaatjes < 100.000/microliter of absoluut aantal lymfocyten < 500/microliter.
9. Laat screeningslaboratoriumtestwaarden, waaronder schildklierstimulerend hormoon (TSH), buiten het referentiebereik voor de populatie die naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico vormen voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek. Patiënten die thyroxine als substitutietherapie krijgen, mogen aan het onderzoek deelnemen, op voorwaarde dat gedurende ≥12 weken een stabiele therapie is toegediend en TSH binnen het referentiebereik van het laboratorium ligt. Patiënten bij wie de TSH marginaal buiten het normale referentiebereik van het laboratorium ligt en die een stabiele thyroxinesubstitutietherapie krijgen, mogen deelnemen als de behandelend arts heeft gedocumenteerd dat de thyroxinesubstitutietherapie geschikt is voor de patiënt.
10. Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.
11. U heeft binnen 8 weken voorafgaand aan de screening een grote operatie ondergaan of u zult tijdens het onderzoek een grote operatie moeten ondergaan die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de patiënt zou vormen.
12. Binnen 12 weken na screening een van de volgende symptomen hebben gehad: VTE (DVT/longembolie [PE]), myocardinfarct (MI), instabiele ischemische hartziekte, beroerte of New York Heart Association stadium III/IV hartfalen.
13. Een voorgeschiedenis hebben van terugkerende (≥ 2) VTE (DVT/PE).
14. Een voorgeschiedenis of aanwezigheid hebben van cardiovasculaire, respiratoire, hepatische, gastro-intestinale, endocriene, hematologische, neurologische of neuropsychiatrische stoornissen of enige andere ernstige en/of onstabiele ziekte die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou kunnen vormen bij het nemen van het onderzoeksproduct of interfereren met de interpretatie van gegevens.

15. Een voorgeschiedenis hebben van lymfoproliferatieve ziekte; tekenen of symptomen heeft die wijzen op een mogelijke lymfoproliferatieve ziekte, waaronder lymfadenopathie of splenomegalie; een actieve primaire of recidiverende kwaadaardige ziekte hebben; of in remissie zijn geweest van een klinisch significante maligniteit gedurende <5 jaar voorafgaand aan randomisatie.

    Het volgende kan worden vrijgesteld:

    1. Patiënten met cervicaal carcinoom in situ dat is gereseceerd zonder bewijs van recidief of gemetastaseerde ziekte gedurende ten minste 3 jaar mogen deelnemen aan het onderzoek.
    2. Patiënten met basaalcel- of plaveiselepitheelhuidkanker die volledig zijn weggesneden zonder tekenen van recidief gedurende ten minste 3 jaar, mogen deelnemen aan het onderzoek.

16. Een huidige of recente (<4 weken voorafgaand aan randomisatie) klinisch ernstige virale, bacteriële, schimmel- of parasitaire infectie hebben of enige andere actieve of recente infectie die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de patiënt zou vormen bij deelname aan de studie.

    Opmerking: een recente virale infectie van de bovenste luchtwegen of een ongecompliceerde urineweginfectie hoeft bijvoorbeeld niet als klinisch ernstig te worden beschouwd.

17. Heb symptomatische herpes simplex op het moment van randomisatie.
18. Symptomische herpes zoster-infectie hebben gehad binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie.
19. Een voorgeschiedenis hebben van gedissemineerde/gecompliceerde herpes zoster (bijvoorbeeld oogheelkundige zoster of betrokkenheid van het CZS).

20. Heb een positieve test voor het hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd als:

    1. positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of
    2. positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en positief voor hepatitis B-virusdesoxyribonucleïnezuur (HBV DNA) Opmerking: patiënten die HBcAb-positief en HBV DNA-negatief zijn, kunnen in het onderzoek worden opgenomen, maar zullen tijdens het onderzoek aanvullende HBV DNA-monitoring nodig hebben .

21. Heb een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) (hepatitis C-antilichaampositief en HCV-ribonucleïnezuur [RNA]-positief).

    Opmerking: Patiënten die een anti-HCV-behandeling hebben gedocumenteerd voor een eerdere HCV-infectie EN die HCV-RNA-negatief zijn, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.

22. Bewijs hebben van HIV-infectie en/of positieve HIV-antilichamen.
23. Huishoudelijk contact hebben gehad met een persoon met actieve tuberculose en geen geschikte en gedocumenteerde profylaxe voor tuberculose hebben gekregen.

24. Bewijs hebben van actieve tbc of latente tbc

    1. Bewijs hebben van actieve tuberculose, in deze studie gedefinieerd als het volgende:

       • Positieve test op gezuiverd eiwitderivaat (PPD) (≥5 mm verharding tussen ongeveer 2 en 3 dagen na aanbrengen, ongeacht vaccinatiegeschiedenis), medische geschiedenis, klinische kenmerken en abnormale thoraxfoto bij screening.
       • QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT®.TB-test (indien beschikbaar en indien in overeenstemming met lokale TB-richtlijnen) kan worden gebruikt in plaats van de PPD-test. Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als de test niet negatief is en er klinisch bewijs is van actieve tuberculose.

       Uitzondering: patiënten met een voorgeschiedenis van actieve tbc die gedocumenteerd bewijs hebben van een geschikte behandeling, geen voorgeschiedenis hebben van hernieuwde blootstelling sinds hun behandeling is voltooid, geen klinische kenmerken van actieve tbc hebben en een screeningthoraxfoto hebben zonder bewijs van actieve TB kan worden ingeschreven als aan andere toelatingscriteria is voldaan. Dergelijke patiënten hoeven niet de protocolspecifieke tbc-test voor PPD, QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT®.TB-test te ondergaan, maar moeten bij de screening een röntgenfoto van de borstkas ondergaan (d.w.z. beeldvorming van de borstkas uitgevoerd binnen de afgelopen 6 maanden worden niet geaccepteerd).

    2. Bewijs hebben van onbehandelde/onvoldoende of ongepast behandelde latente tuberculose, in dit onderzoek als volgt gedefinieerd:

       • Positieve PPD-test, geen klinische kenmerken die overeenkomen met actieve tbc, en een thoraxfoto zonder bewijs van actieve tbc bij screening; of
       • Als de PPD-test positief is en de patiënt geen medische voorgeschiedenis of thoraxfoto's heeft die overeenkomen met actieve tuberculose, kan de patiënt een QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT®.TB-test ondergaan (indien beschikbaar en indien in overeenstemming met lokale tbc-richtlijnen). Als de testresultaten niet negatief zijn, wordt aangenomen dat de patiënt latente tuberculose heeft (voor doeleinden van deze studie); of
       • QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT®.TB-test (indien beschikbaar en indien in overeenstemming met lokale TB-richtlijnen) kan worden gebruikt in plaats van de PPD-test. Als de testresultaten positief zijn, wordt de patiënt geacht latente tbc te hebben. Als de test niet negatief is, kan de test een keer worden herhaald binnen ongeveer 2 weken na de initiële waarde. Als de resultaten van de herhaalde test opnieuw niet negatief zijn, wordt de patiënt beschouwd als latente tbc (ten behoeve van deze studie).

    Uitzondering: Patiënten met bewijs van latente tbc kunnen worden ingeschreven als hij of zij ten minste 4 weken passende behandeling voltooit voorafgaand aan randomisatie en ermee instemt de rest van de behandeling af te ronden tijdens het onderzoek.

    Uitzondering: Patiënten met een voorgeschiedenis van latente tbc die gedocumenteerd bewijs hebben van een geschikte behandeling, geen voorgeschiedenis hebben van hernieuwde blootstelling sinds hun behandeling is voltooid, geen klinische kenmerken van actieve tbc hebben en een screeningthoraxfoto hebben zonder bewijs van actieve TB kan worden ingeschreven als aan andere toelatingscriteria is voldaan. Dergelijke patiënten hoeven niet de protocolspecifieke tbc-test voor PPD, QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT®.TB-test te ondergaan, maar moeten bij de screening een röntgenfoto van de borstkas ondergaan (d.w.z. beeldvorming van de borstkas uitgevoerd binnen de afgelopen 6 maanden worden niet geaccepteerd).

25. Zijn blootgesteld aan een levend vaccin binnen 12 weken na randomisatie of zullen naar verwachting een levend vaccin nodig hebben/krijgen in de loop van het onderzoek (met uitzondering van herpes zoster-vaccinatie).

    Opmerking: alle patiënten die niet eerder het herpes zoster-vaccin door middel van screening hebben gekregen, worden aangemoedigd (volgens lokale richtlijnen) om dit voorafgaand aan randomisatie te doen; vaccinatie met levend herpes zoster-vaccin moet >4 weken vóór randomisatie en start van het onderzoeksproduct plaatsvinden. Patiënten worden niet gerandomiseerd als ze binnen 4 weken na geplande randomisatie zijn blootgesteld aan een levende herpes zoster-vaccinatie. Onderzoekers dienen de vaccinatiestatus van hun patiënten te beoordelen en de lokale richtlijnen te volgen voor vaccinatie van patiënten ≥18 jaar met niet-levende vaccins die bedoeld zijn om infectieziekten te voorkomen voordat patiënten in het onderzoek worden opgenomen.

26. Momenteel ingeschreven zijn in of zijn gestopt binnen 4 weken na screening van een andere klinische studie met een onderzoeksproduct of niet-goedgekeurd gebruik van een medicijn of apparaat of enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met dit onderzoek.
27. Deelnemers met actieve nier- of centrale zenuwstelselziekte.
28. Aanzienlijke verslechtering van de belangrijkste orgaanfunctie (long, hart, lever, nier) of enige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen na blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel.
29. Psychiatrische ziekte of voorgeschiedenis van medische niet-naleving waarvan het onderzoeksteam denkt dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt het onderzoek zal voltooien.
30. Bekende allergische reacties op baricitinib of zijn componenten.
31. Grotendeels of geheel arbeidsongeschikt zijn waardoor er weinig of geen zelfzorg mogelijk is, zoals bedlegerig zijn of in een rolstoel zitten.
32. Naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico lopen voor deelname aan het onderzoek.
33. Meer dan een enkele eenheid bloed hebben gedoneerd binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of van plan zijn bloed te doneren in de loop van de studie.
34. Een voorgeschiedenis hebben van intraveneus drugsmisbruik, ander ongeoorloofd drugsmisbruik of chronisch alcoholmisbruik binnen de 2 jaar voorafgaand aan de screening of tegelijkertijd illegale drugs (waaronder marihuana) gebruiken of naar verwachting zullen gebruiken tijdens het onderzoek.
35. Zich niet beschikbaar kunnen of willen stellen voor de duur van de studie en/of studiebeperkingen/procedures niet willen volgen.