Efficacia e sicurezza di Baricitinib nella sindrome di Sjogren

Criterio di inclusione:

1. Deve leggere e comprendere il consenso informato approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato di revisione etica (ERB) che disciplina il sito e fornire il consenso informato scritto.
2. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio.
3. Capacità di assumere farmaci per via orale ed essere disposti ad aderire al regime di intervento dello studio.
4. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni.
5. Soddisfare i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2016 per la sindrome di Sjogren primaria.
6. Con attività moderata (ESSDAI≥5) in trattamento con idrossiclorochina (HCQ) 400 mg/die per almeno 12 settimane alla visita di screening.
7. Con attività sierologica definita come ipocompleminemia o livelli elevati di proteina C reattiva (PCR)/velocità di eritrosedimentazione (VES)/immunoglobulina G/fattore reumatoide (escluse infezioni acute e croniche e altri fattori).
8. Paziente donna non gravida e non allattante
9. I maschi con potenziale di riproduzione devono accettare di praticare anche i metodi di controllo delle nascite efficaci descritti sopra.

Criteri di esclusione:

1. Hanno ricevuto uno dei seguenti farmaci:

   1. Trattamenti biologici per malattie immunologiche come etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, ustekinumab, ixekizumab, secukinumab o anakinra entro 4 settimane dallo screening.
   2. Ciclofosfamide (o qualsiasi altro agente citotossico), belimumab o anifrolumab (o un'altra terapia anti-IFN) entro 12 settimane dallo screening.
   3. Rituximab, qualsiasi altra terapia di deplezione delle cellule B o immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) o metilprednisolone pulsato entro 24 settimane dallo screening.
2. - Hanno ricevuto un trattamento con glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus entro 4 settimane al momento dello screening.
3. - Hanno ricevuto la plasmaferesi entro 12 settimane dallo screening.
4. Hanno ricevuto emodialisi, dialisi peritoneale o dialisi intestinale.

5. Storia di malattia epatica cronica o LFT elevati:

   • ALT o AST > 2 volte il limite superiore della norma allo screening
   • Bilirubina totale sierica ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma allo screening
6. eGFR <40 ml/min/1,73 m2 (formula Bedside Schwartz 2009).
7. Rapporto proteine/creatinina superiore a 1 mg/dL ripetuto e confermato tre volte o confermato con proteine ​​nelle urine delle 24 ore superiori a 1000 mg.
8. WBC<2000/microlitro o ANC<1.000/microlitro, Hgb<9,0 g/dL o piastrine <100.000/microlitro o conta assoluta dei linfociti <500/microlitro.
9. Avere valori dei test di laboratorio di screening, incluso l'ormone stimolante la tiroide (TSH), al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione che, a parere dello sperimentatore, rappresenta un rischio inaccettabile per la partecipazione del paziente allo studio. I pazienti che ricevono tiroxina come terapia sostitutiva possono partecipare allo studio, a condizione che la terapia stabile sia stata somministrata per ≥12 settimane e che il TSH rientri nell'intervallo di riferimento del laboratorio. I pazienti che hanno un TSH marginalmente al di fuori del normale intervallo di riferimento del laboratorio e stanno ricevendo una terapia sostitutiva con tiroxina stabile possono partecipare se il medico curante ha documentato che la terapia sostitutiva con tiroxina è adeguata per il paziente.
10. Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo allo screening.
11. - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 8 settimane prima dello screening o richiederà un intervento chirurgico importante durante lo studio che, a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente.
12. - Hanno sperimentato uno dei seguenti entro 12 settimane dallo screening: TEV (TVP/embolia polmonare [EP]), infarto del miocardio (IM), cardiopatia ischemica instabile, ictus o insufficienza cardiaca di stadio III/IV della New York Heart Association.
13. Avere una storia di TEV ricorrente (≥ 2) (TVP/EP).
14. Avere una storia o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, gastrointestinali, endocrini, ematologici, neurologici o neuropsichiatrici o qualsiasi altra malattia grave e/o instabile che, a parere dello sperimentatore, potrebbe costituire un rischio inaccettabile durante l'assunzione del prodotto sperimentale o interferire con l'interpretazione dei dati.

15. Avere una storia di malattia linfoproliferativa; avere segni o sintomi indicativi di una possibile malattia linfoproliferativa, inclusa linfoadenopatia o splenomegalia; avere una malattia maligna primaria o ricorrente attiva; o sono stati in remissione da tumori maligni clinicamente significativi per <5 anni prima della randomizzazione.

    Possono essere esentati:

    1. Possono partecipare allo studio pazienti con carcinoma cervicale in situ che è stato resecato senza evidenza di recidiva o malattia metastatica da almeno 3 anni.
    2. Possono partecipare allo studio pazienti con tumori cutanei epiteliali a cellule basali o squamosi che sono stati completamente resecati senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni.

16. Avere un'infezione virale, batterica, fungina o parassitaria clinicamente grave in corso o recente (<4 settimane prima della randomizzazione) o qualsiasi altra infezione attiva o recente che, a parere dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente se partecipasse a lo studio.

    Nota: per esempio, una recente infezione virale del tratto respiratorio superiore o un'infezione non complicata del tratto urinario non devono essere considerate clinicamente gravi.

17. Avere herpes simplex sintomatico al momento della randomizzazione.
18. - Hanno avuto un'infezione sintomatica da herpes zoster entro 12 settimane prima della randomizzazione.
19. Avere una storia di herpes zoster disseminato/complicato (ad esempio, zoster oftalmico o coinvolgimento del SNC).

20. Avere un test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) definito come:

    1. positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o
    2. positivo per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e positivo per l'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA) .

21. Avere un'infezione da virus dell'epatite C (HCV) (anticorpo dell'epatite C positivo e acido ribonucleico dell'HCV [RNA] positivo).

    Nota: i pazienti che hanno documentato un trattamento anti-HCV per una pregressa infezione da HCV E sono negativi all'RNA dell'HCV possono essere arruolati nello studio.

22. Avere evidenza di infezione da HIV e/o anticorpi HIV positivi.
23. Hanno avuto contatti familiari con una persona con tubercolosi attiva e non hanno ricevuto una profilassi appropriata e documentata per la tubercolosi.

24. Avere evidenza di tubercolosi attiva o tubercolosi latente

    1. Avere evidenza di tubercolosi attiva, definita in questo studio come segue:

       • Test del derivato proteico purificato positivo (PPD) (indurimento ≥5 mm tra circa 2 e 3 giorni dopo l'applicazione, indipendentemente dall'anamnesi vaccinale), anamnesi, caratteristiche cliniche e radiografia del torace anomala allo screening.
       • È possibile utilizzare il test QuantiFERON®-TB Gold o il test T-SPOT®.TB (come disponibile e se conforme alle linee guida locali per la tubercolosi) al posto del test PPD. I pazienti sono esclusi dallo studio se il test non è negativo e vi è evidenza clinica di tubercolosi attiva.

       Eccezione: pazienti con una storia di tubercolosi attiva che hanno prove documentate di un trattamento appropriato, non hanno precedenti di riesposizione da quando il loro trattamento è stato completato, non hanno caratteristiche cliniche di tubercolosi attiva e hanno una radiografia del torace di screening senza evidenza di la tubercolosi attiva può essere arruolata se sono soddisfatti altri criteri di ingresso. A tali pazienti non sarebbe richiesto di sottoporsi al test TB specifico del protocollo per PPD, test QuantiFERON®-TB Gold o test T-SPOT®.TB, ma devono sottoporsi a una radiografia del torace allo screening (ovvero, imaging del torace eseguito all'interno del ultimi 6 mesi non saranno accettati).

    2. Avere evidenza di tubercolosi latente non trattata/trattata in modo inadeguato o inappropriato, definita in questo studio come segue:

       • Test PPD positivo, nessuna caratteristica clinica coerente con tubercolosi attiva e una radiografia del torace senza evidenza di tubercolosi attiva allo screening; o
       • Se il test PPD è positivo e il paziente non ha anamnesi o riscontri radiografici del torace compatibili con tubercolosi attiva, il paziente può sottoporsi a un test QuantiFERON®-TB Gold o a un test T-SPOT®.TB (se disponibile e se conforme alle linee guida locali per la tubercolosi). Se i risultati del test non sono negativi, il paziente sarà considerato affetto da tubercolosi latente (ai fini di questo studio); o
       • È possibile utilizzare il test QuantiFERON®-TB Gold o il test T-SPOT®.TB (come disponibile e se conforme alle linee guida locali per la tubercolosi) al posto del test PPD. Se i risultati del test sono positivi, il paziente sarà considerato affetto da tubercolosi latente. Se il test non è negativo, il test può essere ripetuto una volta entro circa 2 settimane dal valore iniziale. Se i risultati del test ripetuto non sono ancora negativi, il paziente sarà considerato affetto da tubercolosi latente (ai fini di questo studio).

    Eccezione: i pazienti con evidenza di tubercolosi latente possono essere arruolati se completano almeno 4 settimane di trattamento appropriato prima della randomizzazione e accettano di completare il resto del trattamento durante lo studio.

    Eccezione: pazienti con una storia di tubercolosi latente che hanno prove documentate di trattamento appropriato, nessuna storia di riesposizione da quando il loro trattamento è stato completato, non hanno caratteristiche cliniche di tubercolosi attiva e hanno una radiografia del torace di screening senza evidenza di la tubercolosi attiva può essere arruolata se sono soddisfatti altri criteri di ingresso. A tali pazienti non sarebbe richiesto di sottoporsi al test TB specifico del protocollo per PPD, test QuantiFERON®-TB Gold o test T-SPOT®.TB, ma devono sottoporsi a una radiografia del torace allo screening (ovvero, imaging del torace eseguito all'interno del ultimi 6 mesi non saranno accettati).

25. - Sono stati esposti a un vaccino vivo entro 12 settimane dalla randomizzazione o si prevede che necessitino/ricevano un vaccino vivo durante il corso dello studio (ad eccezione della vaccinazione contro l'herpes zoster).

    Nota: tutti i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto il vaccino contro l'herpes zoster mediante screening saranno incoraggiati (secondo le linee guida locali) a farlo prima della randomizzazione; la vaccinazione con vaccino contro l'herpes zoster vivo deve avvenire >4 settimane prima della randomizzazione e dell'inizio del prodotto sperimentale. I pazienti non saranno randomizzati se sono stati esposti a una vaccinazione contro l'herpes zoster vivo entro 4 settimane dalla randomizzazione pianificata. Gli sperimentatori devono rivedere lo stato vaccinale dei loro pazienti e seguire le linee guida locali per la vaccinazione di pazienti di età ≥18 anni con vaccini non vivi destinati a prevenire malattie infettive prima di inserire i pazienti nello studio.

26. Sono attualmente iscritti o hanno interrotto entro 4 settimane dallo screening da qualsiasi altra sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale o l'uso non approvato di un farmaco o dispositivo o qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio.
27. - Partecipanti con malattia renale o del sistema nervoso centrale attiva.
28. Compromissione significativa della funzione dei principali organi (polmoni, cuore, fegato, reni) o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del partecipante a seguito dell'esposizione al farmaco in studio.
29. Malattia psichiatrica o anamnesi di non conformità medica che secondo il team dello studio renderanno improbabile il completamento dello studio da parte del paziente.
30. Reazioni allergiche note a baricitinib o ai suoi componenti.
31. Sono in gran parte o totalmente inabili che consentono poca o nessuna cura di sé, come essere costretti a letto o costretti su una sedia a rotelle.
32. Secondo il parere dello sperimentatore, sono a rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio.
33. Hanno donato più di una singola unità di sangue nelle 4 settimane precedenti lo screening o intendono donare sangue durante il corso dello studio.
34. Avere una storia di abuso di droghe per via endovenosa, abuso di altre droghe illecite o abuso cronico di alcol nei 2 anni precedenti lo screening o stanno usando contemporaneamente, o si prevede che useranno durante lo studio, droghe illecite (inclusa la marijuana).
35. Non sono in grado o non vogliono rendersi disponibili per la durata dello studio e/o non sono disposti a seguire le restrizioni/procedure dello studio.