Eficacia y seguridad de baricitinib en el síndrome de Sjogren

Criterios de inclusión:

1. Debe leer y comprender el consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB)/junta de revisión de ética (ERB) que rige el sitio y proporcionar un consentimiento informado por escrito.
2. Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
3. Capacidad para tomar medicamentos orales y estar dispuesto a cumplir con el régimen de intervención del estudio.
4. Hombre o mujer, de 18 a 75 años.
5. Cumplir con los criterios de clasificación ACR/EULAR 2016 para el Síndrome de Sjogren primario.
6. Con actividad moderada (ESSDAI≥5) en tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ) 400 mg/d durante al menos 12 semanas en la visita de selección.
7. Con actividad serológica definida como hipocompleminemia o proteína C reactiva (PCR)/tasa de sedimentación globular (VSG)/inmunoglobulina G/nivel de factor reumatoide elevados (excluyendo infección aguda y crónica y otros factores).
8. Paciente mujer no embarazada, no lactante
9. Los machos con potencial para la reproducción también deben aceptar practicar los métodos anticonceptivos efectivos descritos anteriormente.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido alguno de los siguientes medicamentos:

   1. Tratamientos biológicos para enfermedades inmunológicas como etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab, tocilizumab, abatacept, ustekinumab, ixekizumab, secukinumab o anakinra dentro de las 4 semanas posteriores a la selección.
   2. Ciclofosfamida (o cualquier otro agente citotóxico), belimumab o anifrolumab (u otra terapia anti-IFN) dentro de las 12 semanas previas a la selección.
   3. Rituximab, cualquier otra terapia de reducción de células B, o inmunoglobulina intravenosa (IVIg), o pulsos de metilprednisolona dentro de las 24 semanas posteriores a la selección.
2. Haber recibido tratamiento con glucocorticoides, metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus dentro de las 4 semanas en el momento de la selección.
3. Haber recibido plasmaféresis dentro de las 12 semanas posteriores a la selección.
4. Haber recibido hemodiálisis, diálisis peritoneal o diálisis intestinal.

5. Antecedentes de enfermedad hepática crónica o LFT elevados:

   • ALT o AST > 2 veces el límite superior de lo normal en la selección
   • Bilirrubina sérica total ≥ 1,5 veces el límite superior de lo normal en la selección
6. FGe <40 ml/min/1,73 m2 (fórmula de cabecera Schwartz 2009).
7. Proporción de proteína a creatinina de más de 1 mg/dL repetida y confirmada tres veces o confirmada con proteína en orina de 24 horas de más de 1000 mg.
8. WBC <2000/microlitro o ANC <1000/microlitro, Hgb <9,0 g/dL o plaquetas <100 000/microlitro o recuento absoluto de linfocitos <500/microlitro.
9. Tener valores de pruebas de laboratorio de cribado, incluida la hormona estimulante de la tiroides (TSH), fuera del rango de referencia para la población que, a juicio del investigador, supongan un riesgo inaceptable para la participación del paciente en el estudio. Los pacientes que reciben tiroxina como terapia de reemplazo pueden participar en el estudio, siempre que se haya administrado una terapia estable durante ≥12 semanas y la TSH esté dentro del rango de referencia del laboratorio. Los pacientes que tienen TSH marginalmente fuera del rango de referencia normal del laboratorio y están recibiendo una terapia de reemplazo de tiroxina estable pueden participar si el médico tratante ha documentado que la terapia de reemplazo de tiroxina es adecuada para el paciente.
10. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.
11. Haber tenido alguna cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o requerirá una cirugía mayor durante el estudio que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el paciente.
12. Ha experimentado alguno de los siguientes dentro de las 12 semanas previas a la selección: TEV (TVP/embolia pulmonar [PE]), infarto de miocardio (IM), cardiopatía isquémica inestable, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca en estadio III/IV de la New York Heart Association.
13. Tener antecedentes de TEV recurrente (≥ 2) (DVT/PE).
14. Tener antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos, neurológicos o neuropsiquiátricos o cualquier otra enfermedad grave y/o inestable que, a juicio del investigador, pueda constituir un riesgo inaceptable al tomar el producto en investigación o interferir en la interpretación de los datos.

15. Tener antecedentes de enfermedad linfoproliferativa; tiene signos o síntomas que sugieren una posible enfermedad linfoproliferativa, incluidas linfadenopatía o esplenomegalia; tienen enfermedad maligna primaria activa o recurrente; o han estado en remisión de una neoplasia maligna clínicamente significativa durante <5 años antes de la aleatorización.

    Pueden estar exentos:

    1. Pueden participar en el estudio pacientes con carcinoma de cuello uterino in situ que haya sido resecado sin evidencia de recurrencia o enfermedad metastásica durante al menos 3 años.
    2. Los pacientes con cáncer de piel de células basales o epitelial escamoso que hayan sido completamente resecado sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años pueden participar en el estudio.

16. Tiene una infección viral, bacteriana, fúngica o parasitaria actual o reciente (<4 semanas antes de la aleatorización) clínicamente grave o cualquier otra infección activa o reciente que, en opinión del investigador, representaría un riesgo inaceptable para el paciente si participara en el estudio.

    Nota: Por ejemplo, una infección viral reciente del tracto respiratorio superior o una infección del tracto urinario no complicada no necesita considerarse clínicamente grave.

17. Tener herpes simple sintomático en el momento de la aleatorización.
18. Haber tenido una infección por herpes zóster sintomática en las 12 semanas anteriores a la aleatorización.
19. Tener antecedentes de herpes zoster diseminado/complicado (por ejemplo, zoster oftálmico o afectación del SNC).

20. Tener una prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) definida como:

    1. positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), o
    2. positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) y positivo para el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN del VHB) .

21. Tiene infección por el virus de la hepatitis C (VHC) (anticuerpo de hepatitis C positivo y ácido ribonucleico [ARN] del VHC positivo).

    Nota: Los pacientes que hayan recibido un tratamiento anti-VHC documentado para una infección anterior por el VHC Y sean ARN del VHC negativos pueden participar en el estudio.

22. Tener evidencia de infección por VIH y/o anticuerpos positivos contra el VIH.
23. Ha tenido contacto en el hogar con una persona con TB activa y no recibió profilaxis adecuada y documentada para la TB.

24. Tener evidencia de TB activa o TB latente

    1. Tener evidencia de TB activa, definida en este estudio como la siguiente:

       • Prueba de derivado de proteína purificada (PPD) positiva (induración ≥5 mm entre aproximadamente 2 y 3 días después de la aplicación, independientemente del historial de vacunación), historial médico, características clínicas y radiografía de tórax anormal en la selección.
       • Se puede usar la prueba QuantiFERON®-TB Gold o la prueba T-SPOT®.TB (según esté disponible y si cumple con las pautas locales de TB) en lugar de la prueba PPD. Los pacientes son excluidos del estudio si la prueba no es negativa y hay evidencia clínica de TB activa.

       Excepción: pacientes con antecedentes de TB activa que tengan evidencia documentada de tratamiento apropiado, no tengan antecedentes de reexposición desde que finalizó su tratamiento, no tengan características clínicas de TB activa y tengan una radiografía de tórax de detección sin evidencia de La TB activa puede inscribirse si se cumplen otros criterios de ingreso. No se requerirá que dichos pacientes se sometan a la prueba de TB específica del protocolo para PPD, la prueba QuantiFERON®-TB Gold o la prueba T-SPOT®.TB, pero deben someterse a una radiografía de tórax en la selección (es decir, imágenes de tórax realizadas dentro del últimos 6 meses no serán aceptados).

    2. Tener evidencia de TB latente no tratada/tratada de manera inadecuada o inapropiada, definida en este estudio como la siguiente:

       • Prueba de PPD positiva, sin características clínicas consistentes con TB activa y una radiografía de tórax sin evidencia de TB activa en la selección; o
       • Si la prueba de PPD es positiva y el paciente no tiene antecedentes médicos ni hallazgos en la radiografía de tórax compatibles con TB activa, el paciente puede someterse a una prueba QuantiFERON®-TB Gold o T-SPOT®.TB (según esté disponible y si cumple con guías locales de TB). Si los resultados de la prueba no son negativos, se considerará que el paciente tiene TB latente (a efectos de este estudio); o
       • Se puede usar la prueba QuantiFERON®-TB Gold o la prueba T-SPOT®.TB (según esté disponible y cumpla con las pautas locales de TB) en lugar de la prueba PPD. Si los resultados de la prueba son positivos, se considerará que el paciente tiene TB latente. Si la prueba no es negativa, la prueba puede repetirse una vez dentro de aproximadamente 2 semanas del valor inicial. Si los resultados de la prueba repetida nuevamente no son negativos, se considerará que el paciente tiene TB latente (a los efectos de este estudio).

    Excepción: los pacientes que tienen evidencia de TB latente pueden inscribirse si completan al menos 4 semanas de tratamiento adecuado antes de la aleatorización y aceptan completar el resto del tratamiento mientras están en el ensayo.

    Excepción: Pacientes con antecedentes de TB latente que tienen evidencia documentada de tratamiento apropiado, no tienen antecedentes de reexposición desde que se completó el tratamiento, no tienen características clínicas de TB activa y tienen una radiografía de tórax de detección sin evidencia de La TB activa puede inscribirse si se cumplen otros criterios de ingreso. No se requerirá que dichos pacientes se sometan a la prueba de TB específica del protocolo para PPD, la prueba QuantiFERON®-TB Gold o la prueba T-SPOT®.TB, pero deben someterse a una radiografía de tórax en la selección (es decir, imágenes de tórax realizadas dentro del últimos 6 meses no serán aceptados).

25. Haber estado expuesto a una vacuna viva dentro de las 12 semanas posteriores a la aleatorización o se espera que necesite/reciba una vacuna viva durante el curso del estudio (con la excepción de la vacunación contra el herpes zoster).

    Nota: Se alentará a todos los pacientes que no hayan recibido previamente la vacuna contra el herpes zoster mediante detección (según las pautas locales) a que lo hagan antes de la aleatorización; la vacunación con vacuna viva contra el herpes zoster debe realizarse >4 semanas antes de la aleatorización y el inicio del producto en investigación. Los pacientes no serán aleatorizados si estuvieron expuestos a una vacuna viva contra el herpes zoster dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización planificada. Los investigadores deben revisar el estado de vacunación de sus pacientes y seguir las pautas locales para la vacunación de pacientes ≥18 años de edad con vacunas no vivas destinadas a prevenir enfermedades infecciosas antes de ingresar a los pacientes en el estudio.

26. Están actualmente inscritos o han interrumpido dentro de las 4 semanas posteriores a la selección de cualquier otro ensayo clínico que involucre un producto en investigación o el uso no aprobado de un fármaco o dispositivo o cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científica o médicamente compatible con este estudio.
27. Participantes con enfermedad renal o del sistema nervioso central activa.
28. Deterioro significativo de la función de los órganos principales (pulmón, corazón, hígado, riñón) o cualquier condición que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del participante luego de la exposición al fármaco del estudio.
29. Enfermedad psiquiátrica o historial de incumplimiento médico que el equipo del estudio considere que hará que sea poco probable que el paciente complete el estudio.
30. Reacciones alérgicas conocidas a baricitinib o a sus componentes.
31. Están en gran parte o totalmente incapacitados, lo que les permite cuidarse poco o nada, como estar postrado en cama o confinado a una silla de ruedas.
32. En opinión del investigador, corren un riesgo inaceptable por participar en el estudio.
33. Haber donado más de una unidad de sangre dentro de las 4 semanas previas a la selección o tener la intención de donar sangre durante el transcurso del estudio.
34. Tener antecedentes de abuso de drogas por vía intravenosa, abuso de otras drogas ilícitas o abuso crónico de alcohol en los 2 años anteriores a la selección, o si usa simultáneamente, o se espera que use durante el estudio, drogas ilícitas (incluida la marihuana).
35. No pueden o no quieren estar disponibles durante la duración del estudio y/o no están dispuestos a seguir las restricciones/procedimientos del estudio.