Eficácia e Segurança do Baricitinibe na Síndrome de Sjögren

Critério de inclusão:

1. Deve ler e compreender o consentimento informado aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB)/conselho de revisão ética (ERB) que rege o site e fornecer consentimento informado por escrito.
2. Disposição declarada para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo.
3. Capacidade de tomar medicação oral e estar disposto a aderir ao regime de intervenção do estudo.
4. Homem ou mulher, com idade compreendida entre os 18 e os 75 anos.
5. Cumprir os critérios de classificação ACR/EULAR 2016 para Síndrome de Sjögren primária.
6. Com atividade moderada (ESSDAI≥5) em tratamento com hidroxicloroquina (HCQ) 400mg/d por pelo menos 12 semanas na consulta de triagem.
7. Com atividade sorológica definida como hipocompleminemia ou elevação da proteína C-reativa (CRP)/velocidade de hemossedimentação (VHS)/imunoglobulina G/nível de fator reumatoide (excluindo infecção aguda e crônica e outros fatores).
8. Paciente do sexo feminino não grávida e não amamentando
9. Os machos com potencial para reprodução também devem concordar em praticar os métodos eficazes de controle de natalidade descritos acima.

Critério de exclusão:

1. Recebeu algum dos seguintes medicamentos:

   1. Tratamentos biológicos para doenças imunológicas, como etanercepte, infliximabe, certolizumabe, adalimumabe, golimumabe, tocilizumabe, abatacepte, ustequinumabe, ixequizumabe, secuquinumabe ou anakinra dentro de 4 semanas após a triagem.
   2. Ciclofosfamida (ou qualquer outro agente citotóxico), belimumabe ou anifrolumabe (ou outra terapia anti-IFN) dentro de 12 semanas após a triagem.
   3. Rituximabe, quaisquer outras terapias de depleção de células B ou imunoglobulina intravenosa (IVIg) ou pulso de metilprednisolona dentro de 24 semanas após a triagem.
2. Recebeu tratamento com glicocorticóides, metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclosporina, tacrolimus dentro de 4 semanas no momento da triagem.
3. Receberam plasmaférese dentro de 12 semanas após a triagem.
4. Recebeu hemodiálise, diálise peritoneal ou diálise intestinal.

5. História de doença hepática crônica ou LFTs elevados:

   • ALT ou AST > 2 x limite superior do normal na triagem
   • Bilirrubina total sérica ≥ 1,5 x limite superior do normal na triagem
6. eGFR <40 mL/min/1,73 m2 (fórmula de Schwartz de cabeceira 2009).
7. Relação proteína/creatinina superior a 1 mg/dL repetida e confirmada três vezes ou confirmada com proteína urinária de 24 horas superior a 1000 mg.
8. WBC<2.000/microlitro ou CAN<1.000/microlitro, Hgb<9,0 g/dL ou plaquetas <100.000/microlitro ou contagem absoluta de linfócitos < 500/microlitro.
9. Apresentar valores de exames laboratoriais de triagem, incluindo hormônio estimulante da tireoide (TSH), fora da faixa de referência para a população que, na opinião do investigador, representam um risco inaceitável para a participação do paciente no estudo. Os pacientes que estão recebendo tiroxina como terapia de reposição podem participar do estudo, desde que a terapia estável tenha sido administrada por ≥12 semanas e o TSH esteja dentro da faixa de referência do laboratório. Os pacientes que têm TSH marginalmente fora do intervalo de referência normal do laboratório e estão recebendo terapia de reposição de tiroxina estável podem participar se o médico assistente tiver documentado que a terapia de reposição de tiroxina é adequada para o paciente.
10. Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar são obrigadas a ter um teste de gravidez negativo na triagem.
11. Ter feito qualquer cirurgia de grande porte nas 8 semanas anteriores à triagem ou exigirá cirurgia de grande porte durante o estudo que, na opinião do investigador, representaria um risco inaceitável para o paciente.
12. Tiveram qualquer um dos seguintes dentro de 12 semanas após a triagem: TEV (TVP/embolia pulmonar [EP]), infarto do miocárdio (IM), doença cardíaca isquêmica instável, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca estágio III/IV da New York Heart Association.
13. Ter um histórico de TEV recorrente (≥ 2) (TVP/EP).
14. Ter histórico ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos, neurológicos ou neuropsiquiátricos ou qualquer outra doença grave e/ou instável que, na opinião do investigador, possa constituir um risco inaceitável ao tomar o produto sob investigação ou interferir na interpretação dos dados.

15. Ter histórico de doença linfoproliferativa; apresentar sinais ou sintomas sugestivos de possível doença linfoproliferativa, incluindo linfadenopatia ou esplenomegalia; ter doença maligna primária ou recorrente ativa; ou estiveram em remissão de malignidade clinicamente significativa por <5 anos antes da randomização.

    Podem ser isentos:

    1. Pacientes com carcinoma cervical in situ que foi ressecado sem evidência de recorrência ou doença metastática por pelo menos 3 anos podem participar do estudo.
    2. Podem participar do estudo pacientes com câncer de pele epitelial escamoso ou basocelular que tenham sido completamente ressecados sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos.

16. Ter uma infecção viral, bacteriana, fúngica ou parasitária atual ou recente (<4 semanas antes da randomização) clinicamente grave ou qualquer outra infecção ativa ou recente que, na opinião do investigador, representaria um risco inaceitável para o paciente se participasse do o estudo.

    Nota: Por exemplo, uma infecção viral recente do trato respiratório superior ou infecção não complicada do trato urinário não precisa ser considerada clinicamente grave.

17. Ter herpes simples sintomático no momento da randomização.
18. Tiveram infecção sintomática por herpes zoster nas 12 semanas anteriores à randomização.
19. Tem história de herpes zoster disseminado/complicado (por exemplo, zoster oftálmico ou envolvimento do SNC).

20. Ter um teste positivo para o vírus da hepatite B (HBV) definido como:

    1. positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), ou
    2. positivo para anticorpo core da hepatite B (HBcAb) e positivo para ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (HBV DNA) Nota: Pacientes que são HBcAb-positivos e HBV DNA-negativos podem ser incluídos no estudo, mas precisarão de monitoramento adicional do HBV DNA durante o estudo .

21. Tiver infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (positivo para anticorpo de hepatite C e positivo para ácido ribonucleico [RNA] de HCV).

    Observação: Pacientes que documentaram tratamento anti-HCV para uma infecção anterior por HCV E são HCV RNA-negativos podem ser incluídos no estudo.

22. Ter evidência de infecção pelo HIV e/ou anticorpos anti-HIV positivos.
23. Teve contato domiciliar com uma pessoa com TB ativa e não recebeu profilaxia apropriada e documentada para TB.

24. Tem evidência de TB ativa ou TB latente

    1. Ter evidência de TB ativa, definida neste estudo da seguinte forma:

       • Teste de derivado de proteína purificada (PPD) positivo (endurecimento ≥5 mm entre aproximadamente 2 e 3 dias após a aplicação, independentemente do histórico de vacinação), histórico médico, características clínicas e radiografia de tórax anormal na triagem.
       • O teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste T-SPOT®.TB (conforme disponível e se compatível com as diretrizes locais de TB) pode ser usado em vez do teste PPD. Os pacientes são excluídos do estudo se o teste não for negativo e houver evidência clínica de TB ativa.

       Exceção: pacientes com histórico de TB ativa que tenham evidências documentadas de tratamento adequado, sem histórico de reexposição desde o término do tratamento, sem características clínicas de TB ativa e com radiografia de tórax de triagem sem evidência de TB ativa pode ser inscrita se outros critérios de entrada forem atendidos. Esses pacientes não seriam obrigados a passar pelo teste de TB específico do protocolo para PPD, teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste T-SPOT®.TB, mas devem fazer uma radiografia de tórax na triagem (ou seja, imagem do tórax realizada dentro do últimos 6 meses não serão aceitos).

    2. Ter evidência de TB latente não tratada/tratada inadequadamente ou inadequadamente, definida neste estudo como o seguinte:

       • Teste de PPD positivo, sem características clínicas consistentes com TB ativa e radiografia de tórax sem evidência de TB ativa na triagem; ou
       • Se o teste PPD for positivo e o paciente não tiver histórico médico ou achados de radiografia de tórax consistentes com TB ativa, o paciente pode fazer um teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste T-SPOT®.TB (conforme disponível e se compatível com diretrizes locais de TB). Se o resultado do teste não for negativo, o paciente será considerado portador de TB latente (para fins deste estudo); ou
       • O teste QuantiFERON®-TB Gold ou o teste T-SPOT®.TB (conforme disponível e se compatível com as diretrizes locais de TB) pode ser usado em vez do teste PPD. Se o resultado do teste for positivo, o paciente será considerado portador de tuberculose latente. Se o teste não for negativo, o teste pode ser repetido uma vez dentro de aproximadamente 2 semanas após o valor inicial. Se os resultados do teste repetido novamente não forem negativos, o paciente será considerado como tendo TB latente (para fins deste estudo).

    Exceção: Pacientes com evidência de TB latente podem ser inscritos se completarem pelo menos 4 semanas de tratamento apropriado antes da randomização e concordarem em completar o restante do tratamento durante o estudo.

    Exceção: Pacientes com história de tuberculose latente que tenham evidência documentada de tratamento apropriado, sem história de reexposição desde o término do tratamento, sem características clínicas de tuberculose ativa e com radiografia de tórax de triagem sem evidência de TB ativa pode ser inscrita se outros critérios de entrada forem atendidos. Esses pacientes não seriam obrigados a passar pelo teste de TB específico do protocolo para PPD, teste QuantiFERON®-TB Gold ou teste T-SPOT®.TB, mas devem fazer uma radiografia de tórax na triagem (ou seja, imagem do tórax realizada dentro do últimos 6 meses não serão aceitos).

25. Foram expostos a uma vacina viva dentro de 12 semanas após a randomização ou espera-se que precisem/recebam uma vacina viva durante o estudo (com exceção da vacinação contra herpes zoster).

    Nota: Todos os pacientes que não receberam anteriormente a vacina contra herpes zoster por triagem serão encorajados (de acordo com as diretrizes locais) a fazê-lo antes da randomização; a vacinação com vacina viva contra herpes zoster deve ocorrer >4 semanas antes da randomização e início do produto experimental. Os pacientes não serão randomizados se tiverem sido expostos a uma vacinação viva contra herpes zoster dentro de 4 semanas após a randomização planejada. Os investigadores devem revisar o status de vacinação de seus pacientes e seguir as diretrizes locais para vacinação de pacientes ≥18 anos de idade com vacinas não vivas destinadas a prevenir doenças infecciosas antes de inserir os pacientes no estudo.

26. Esteja atualmente inscrito ou tenha descontinuado dentro de 4 semanas após a triagem de qualquer outro ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou uso não aprovado de um medicamento ou dispositivo ou qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou medicamente com este estudo.
27. Participantes com doença renal ativa ou do sistema nervoso central.
28. Comprometimento significativo da função dos principais órgãos (pulmão, coração, fígado, rim) ou qualquer condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do participante após a exposição ao medicamento do estudo.
29. Doença psiquiátrica ou histórico de não adesão médica que a equipe do estudo considera que tornará o paciente improvável de concluir o estudo.
30. Reações alérgicas conhecidas ao baricitinibe ou seus componentes.
31. Estão grande ou totalmente incapacitados, permitindo pouco ou nenhum autocuidado, como ficar acamado ou confinado a uma cadeira de rodas.
32. Na opinião do investigador, estão em risco inaceitável para participar do estudo.
33. Ter doado mais de uma unidade de sangue dentro de 4 semanas antes da triagem ou pretender doar sangue durante o estudo.
34. Ter um histórico de abuso de drogas intravenosas, abuso de outras drogas ilícitas ou abuso crônico de álcool nos 2 anos anteriores à triagem ou está usando concomitantemente, ou espera-se que use durante o estudo, drogas ilícitas (incluindo maconha).
35. Não podem ou não querem se disponibilizar durante o estudo e/ou não querem seguir as restrições/procedimentos do estudo.