Molekylær profilering på flere niveauer af høj akut stress: en klinisk undersøgelse

Selvom det er velkendt, at stress spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​neuropsykiatriske sygdomme, er de molekylære virkninger af stress kun blevet dårligt forstået. Indtil videre er det kendt, at stress fører til en aktivering af stresshormonaksen efterfulgt af en øget frigivelse af stresshormonet og glukokortikoid cortisol. Glukokortikoider binder til glukokortikoidreceptorer, der initierer en cellulær signalkaskade. Det kan dog antages, at andre faktorer er involveret, men en dyb forståelse af stressreaktionen på molekylært niveau er endnu ikke blevet udført.

Ved hjælp af en såkaldt "multi-omics tilgang" er det muligt at bestemme ændringer i et stort antal molekylære grupper, såsom proteiner eller lipider for at forske i de underliggende mekanismer ved sygdomme. Mens multi-omics-analyser allerede har hjulpet med at få elementær viden om en lang række somatiske sygdomme, er de molekylære effekter af akut stress endnu ikke blevet behandlet. Dette vil være det primære fokus i denne undersøgelse. For at opnå dette ønskes en akut, kortfattet stressreaktion, der ligner en ægte stressreaktion. I tidligere undersøgelser har det vist sig, at bungeejump udløser en så kort, intens stressreaktion og den tilsvarende aktivering af stresshormonaksen.

For at opnå dette vil en kohorte på 25-30 raske mandlige individer, der gennemgår et bungeejump, der ligner en akut stressbegivenhed, blive sammenlignet med en kohorte på 10-20 raske mænd, der gennemgår det samme eksperimentelle design uden at foretage et bungeejump eller anden stressintervention. På forskellige tidspunkter (baseline, kort før og efter interventionen, på flere tidspunkter under interventionen samt omkring en uges opfølgning efter interventionen) vil der blive indsamlet servalpsykometriske spørgeskemaer, og blod vil blive indsamlet. En dexamethasonhæmningstest vil blive udført før stressinterventionen. Søvnkvaliteten vil desuden blive vurderet under hele undersøgelsens forløb ved aktigrafi. På udvalgte dage vil der blive indsamlet blod. Efterfølgende vil autofagi-aktivitet blive vurderet ved Western Blot-analyse, og massespektrometri-baseret proteomik, phosphoproteomics, metabolomics og lipidomik vil blive udført. Bioinformatisk analyse, statistisk evaluering, kvalitetskontrol og in silico pathway-analyser vil derefter specifikt identificere faktorer og kaskader af relevans.

Formålet med projektet er at analysere de kliniske effekter af en akut stresshændelse i sammenhæng med den underliggende, multi-level molekylære profilering. Langsgående multiomisk profilering inklusive proteom, metabolom, lipidom og epigenetiske ændringer vil afsløre tidsserieanalyse af tusindvis af molekylære ændringer og en orkestreret sammensætning af autofagi-afhængig signalering. De resulterende resultater vil fremme autofagiens rolle i udviklingen af ​​psykiatriske lidelser og muligvis undersøge alternative behandlingssteder på molekylært niveau og endelig bidrage til et bedre klinisk resultat.