Moleculaire profilering op meerdere niveaus van hoge acute stress: een klinische studie

Hoewel het algemeen bekend is dat stress een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van neuropsychiatrische aandoeningen, is er nog maar weinig inzicht in de moleculaire effecten van stress. Tot nu toe is bekend dat stress leidt tot een activering van de stresshormoon-as gevolgd door een verhoogde afgifte van het stresshormoon en glucocorticoïde cortisol. Glucocorticoïden binden zich aan glucocorticoïdreceptoren die een cellulaire signaalcascade initiëren. Er kan echter worden aangenomen dat andere factoren een rol spelen, maar een diepgaand begrip van de stressrespons op moleculair niveau is nog niet uitgevoerd.

Met behulp van een zogenaamde "multi-omics-benadering" is het mogelijk om veranderingen in een groot aantal moleculaire groepen, zoals eiwitten of lipiden, vast te stellen om de onderliggende mechanismen van ziekten te onderzoeken. Terwijl multi-omics analyses al hebben bijgedragen aan het verkrijgen van elementaire kennis over een groot aantal somatische ziekten, zijn de moleculaire effecten van acute stress nog niet aan bod gekomen. Dit zal de primaire focus van dit onderzoek zijn. Om dit te bereiken is een acute, beknopte stressreactie gewenst die sterk lijkt op een echte stressreactie. In eerdere studies werd aangetoond dat bungeejumpen zo'n korte, intense stressreactie en de bijbehorende activering van de stresshormoon-as veroorzaakt.

Om dit te bereiken zal een cohort van 25-30 gezonde mannelijke individuen die een bungeejump ondergaan die lijkt op een acute stressgebeurtenis worden vergeleken met een cohort van 10-20 gezonde mannen die hetzelfde experimentele ontwerp ondergaan zonder een bungeejump of andere stressinterventie uit te voeren. Op verschillende tijdstippen (basislijn, kort voor en na de interventie, op meerdere tijdstippen tijdens de interventie en ongeveer een week follow-up na de interventie) zullen verschillende psychometrische vragenlijsten worden afgenomen en zal bloed worden afgenomen. Voorafgaand aan de stressinterventie wordt een dexamethason-remmingstest uitgevoerd. De slaapkwaliteit wordt gedurende het hele onderzoek aanvullend beoordeeld door middel van actigrafie. Op geselecteerde dagen wordt er bloed afgenomen. Hierna zal autofagie-activiteit worden beoordeeld door middel van Western Blot-analyse en zullen op massaspectrometrie gebaseerde proteomics, fosfoproteomics, metabolomics en lipidomics worden uitgevoerd. Bio-informatica-analyse, statistische evaluatie, kwaliteitscontrole en in silico padanalyses zullen dan specifiek relevante factoren en cascades identificeren.

Het doel van het project is om de klinische effecten van een acuut stressgebeurtenis te analyseren in samenhang met de onderliggende moleculaire profilering op meerdere niveaus. Longitudinale multi-omische profilering, waaronder proteoom-, metaboloom-, lipidoom- en epigenetische veranderingen, zal tijdreeksanalyse van duizenden moleculaire veranderingen en een georkestreerde samenstelling van autofagie-afhankelijke signalering onthullen. De resulterende bevindingen zullen de rol van autofagie bij de ontwikkeling van psychiatrische stoornissen bevorderen, en mogelijk alternatieve behandelingslocaties op moleculair niveau onderzoeken, en uiteindelijk bijdragen aan een beter klinisch resultaat.