Mehrstufige molekulare Profilierung von hohem akutem Stress: eine klinische Studie

Obwohl bekannt ist, dass Stress eine wichtige Rolle bei der Entstehung neuropsychiatrischer Erkrankungen spielt, sind die molekularen Auswirkungen von Stress bisher nur unzureichend verstanden. Bisher ist bekannt, dass Stress zu einer Aktivierung der Stresshormonachse mit anschließender vermehrter Ausschüttung des Stresshormons und des Glukokortikoids Cortisol führt. Glukokortikoide binden an Glukokortikoidrezeptoren, die eine zelluläre Signalkaskade initiieren. Es ist jedoch davon auszugehen, dass auch andere Faktoren eine Rolle spielen, ein tiefgreifendes Verständnis der Stressreaktion auf molekularer Ebene ist jedoch noch nicht gegeben.

Mithilfe eines sogenannten „Multi-Omics-Ansatzes“ ist es möglich, Veränderungen in einer Vielzahl von Molekülgruppen, wie beispielsweise Proteinen oder Lipiden, zu bestimmen, um die zugrunde liegenden Mechanismen von Krankheiten zu erforschen. Während Multi-Omics-Analysen bereits dazu beigetragen haben, elementare Erkenntnisse zu einer Vielzahl somatischer Erkrankungen zu gewinnen, sind die molekularen Auswirkungen von akutem Stress noch nicht untersucht. Dies wird der Hauptschwerpunkt dieser Studie sein. Um dies zu erreichen, ist eine akute, prägnante Stressreaktion erforderlich, die einer echten Stressreaktion möglichst nahe kommt. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass Bungee-Jumping eine so kurze, intensive Stressreaktion und die entsprechende Aktivierung der Stresshormonachse auslöst.

Um dies zu erreichen, wird eine Kohorte von 25–30 gesunden Männern, die einen Bungee-Sprung machen, der einem akuten Stressereignis ähnelt, mit einer Kohorte von 10–20 gesunden Männern verglichen, die sich dem gleichen Versuchsaufbau unterziehen, ohne einen Bungee-Sprung oder eine andere Stressintervention zu unternehmen. Zu unterschiedlichen Zeitpunkten (Ausgangswert, kurz vor und nach dem Eingriff, zu mehreren Zeitpunkten während des Eingriffs sowie etwa eine Woche Nachuntersuchung nach dem Eingriff) werden mehrere psychometrische Fragebögen erhoben und Blut gesammelt. Vor der Stressintervention wird ein Dexamethason-Hemmtest durchgeführt. Die Schlafqualität wird während des gesamten Studienverlaufs zusätzlich mittels Aktigraphie beurteilt. An ausgewählten Tagen wird Blut abgenommen. Anschließend wird die Autophagieaktivität durch Western-Blot-Analyse bewertet und es werden massenspektrometrische Proteomik, Phosphoproteomik, Metabolomik und Lipidomie durchgeführt. Durch bioinformatische Analyse, statistische Auswertung, Qualitätskontrolle und In-silico-Signalweganalysen werden dann relevante Faktoren und Kaskaden gezielt identifiziert.

Ziel des Projekts ist es, die klinischen Auswirkungen eines akuten Stressereignisses in Korrelation mit dem zugrunde liegenden, mehrstufigen molekularen Profiling zu analysieren. Längsschnittliche Multi-Omic-Profilierung, einschließlich Proteom-, Metabolom-, Lipidom- und epigenetischer Veränderungen, wird eine Zeitreihenanalyse von Tausenden molekularen Veränderungen und eine orchestrierte Zusammensetzung autophagieabhängiger Signale offenbaren. Die daraus resultierenden Erkenntnisse werden die Rolle der Autophagie bei der Entstehung psychiatrischer Störungen vorantreiben, möglicherweise alternative Behandlungsmöglichkeiten auf molekularer Ebene untersuchen und letztendlich zu einem besseren klinischen Ergebnis beitragen.