Molekylær profilering på flere nivåer av høy akutt stress: en klinisk studie

Selv om det er velkjent at stress spiller en viktig rolle i utviklingen av nevropsykiatriske sykdommer, har de molekylære effektene av stress bare blitt dårlig forstått. Så langt er det kjent at stress fører til aktivering av stresshormonaksen etterfulgt av økt frigjøring av stresshormonet og glukokortikoidkortisol. Glukokortikoider binder seg til glukokortikoidreseptorer som starter en cellulær signalkaskade. Imidlertid kan det antas at andre faktorer er involvert, men en dyp forståelse av stressresponsen på molekylært nivå er ennå ikke utført.

Ved å bruke en såkalt "multi-omics-tilnærming" er det mulig å bestemme endringer i et stort antall molekylgrupper, som proteiner eller lipider for å forske på de underliggende mekanismene til sykdommer. Mens multi-omics-analyser allerede har bidratt til å få elementær kunnskap om et stort antall somatiske sykdommer, er ikke de molekylære effektene av akutt stress behandlet ennå. Dette vil være hovedfokuset i denne studien. For å oppnå dette er det ønskelig med en akutt, kortfattet stressreaksjon som ligner på en ekte stressreaksjon. I tidligere studier har det vist seg at strikkhopp utløser en så kort, intens stressreaksjon og tilsvarende aktivering av stresshormonaksen.

For å oppnå dette vil en kohort på 25-30 friske mannlige individer som gjennomgår et strikkhopp som ligner en akutt stresshendelse sammenlignes med en kohort på 10-20 friske menn som gjennomgår samme eksperimentelle design uten å foreta et strikkhopp eller annen stressintervensjon. Ved ulike tidspunkt (grunnlinje, kort før og etter intervensjonen, ved flere tidspunkter under intervensjonen samt rundt en ukes oppfølging etter intervensjonen) vil servalpsykometriske spørreskjemaer bli samlet inn og blod vil bli samlet inn. En deksametasonhemmingstest vil bli utført før stressintervensjonen. Søvnkvaliteten vil i tillegg bli vurdert i løpet av hele studiet ved aktigrafi. På utvalgte dager vil det bli tatt blod. Deretter vil autofagi-aktivitet bli vurdert ved Western Blot-analyse, og massespektrometri-basert proteomikk, fosfoproteomikk, metabolomikk og lipidomik vil bli utført. Bioinformatisk analyse, statistisk evaluering, kvalitetskontroll og in silico pathway-analyser vil da spesifikt identifisere faktorer og kaskader av relevans.

Målet med prosjektet er å analysere de kliniske effektene av en akutt stresshendelse i sammenheng med den underliggende, multi-level molekylære profileringen. Langsgående multi-omisk profilering inkludert proteom, metabolom, lipidom og epigenetiske endringer vil avsløre tidsserieanalyse av tusenvis av molekylære endringer og en orkestrert sammensetning av autofagi avhengig signalering. De resulterende funnene vil fremme rollen til autofagi i utviklingen av psykiatriske lidelser, og muligens undersøke alternative behandlingssteder på molekylært nivå, og til slutt bidra til et bedre klinisk resultat.