AZD1390 hos recidiverende grad IV gliompatienter

Inklusionskriterier:

1. Deltagere, der har haft en tidligere resektion af diagnosticeret gliom (2021 WHO grad IV), defineret som deltagere, der har udviklet sig på eller efter standardterapi, som omfatter maksimal kirurgisk resektion, temozolomid og fraktioneret strålebehandling. Deltagerne skal også have planlagt stråling som en del af den post-kirurgiske behandlingsplan.
2. Deltagerne skal have målbar sygdom præoperativt, defineret som mindst 1 kontrastforstærkende læsion, med 2 vinkelrette mål på mindst 1 cm.
3. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke (personligt eller af den juridisk autoriserede repræsentant, hvis det er relevant) forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
4. Alder ≥18 på tidspunktet for samtykke.
5. Har en præstationsstatus (PS) på ≤2 på Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) skala1.
6. Evne til at sluge oral medicin.

7. Deltageren har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier (som vurderet af det lokale laboratorium for berettigelse):

   • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

     • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
     • Blodplader (på tidspunktet for operationen) ≥100.000/mcL
     • hæmoglobin ≥9,0 g/dL. Deltagerne kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.

   • Tilstrækkelig leverfunktion:

     • total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN. Deltagere med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.
     • AST(SGOT) ≤2,5 X institutionel ULN
     • ALT(SGPT) ≤2,5 X institutionel ULN

   • Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion:

     • Amylase indenfor normale grænser (WNL)
     • Lipase indenfor normale grænser (WNL)

   • Tilstrækkelig nyrefunktion:

     • Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min (beregnet ved hjælp af institutionel standardmetode)
8. Deltagere med tumorinducerede anfald skal være velkontrollerede på en stabil antiepileptisk behandling.
9. Deltagerne skal være villige til at modtage profylakse med levetiracetam under varigheden af ​​studiets lægemiddeladministration (eller alternativt antiepileptika, hvis det er aftalt med Medical Monitor)
10. Bekræftet negativ serumgraviditetstest (β-hCG) før start af undersøgelsesbehandling eller deltager, som ikke længere er i den fødedygtige alder på grund af kirurgisk, kemisk eller naturlig overgangsalder.
11. For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention og aftale om at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen indtil slutningen af ​​behandlingsadministrationen og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partneren indtil slutningen af ​​behandlingsadministrationen og i 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser (se afsnit 5.3) i hele studietiden.

Ekskluderingskriterier:

1. Nuværende brug af coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet, som ikke kan afbrydes før operationen. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
2. Graviditet eller amning.
3. Kendte allergiske reaktioner på komponenter i AZD1390.
4. Kendt for at have aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og aktiv og kronisk hepatitis, som bestemt af investigator.
5. Kendt aktiv systemisk bakteriel infektion (der kræver intravenøs [IV] antibiotika eller feber >38,5°C på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [ for eksempel hepatitis B overfladeantigenpositiv]. Screening af virusinfektion er ikke nødvendig for tilmelding.
6. Deltageren har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop.

7. Et af følgende hjertekriterier:

   • Hjertedysfunktion defineret som: Myokardieinfarkt inden for seks måneder efter undersøgelsens start, NYHA klasse II/III/IV hjertesvigt, ustabil angina eller ustabile hjertearytmier.
   • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) (QTc-interval vil blive beregnet ved hjælp af Fridericias formel).
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok.
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år. Patienter, der er stabile på samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, kan få lov til at deltage i undersøgelsen, forudsat at deres gennemsnitlige hvilekorrigerede QT-interval (QTcF) er < 470 msek ved baseline og efter drøftelse med den medicinske monitor.
8. Anamnese med epileptisk lidelse eller enhver anfaldshistorie, der ikke er relateret til tumor.
9. Anamnese eller tilstedeværelse af myopati eller forhøjet kreatinkinase (CK) >5 x øvre normalgrænse (ULN) ved 2 lejligheder ved screening.
10. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
11. Deltageren har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [f.eks. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
12. Tidligere behandling med ATM kinasehæmmere.
13. Behandling med stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 2 uger før modtagelse af studielægemidlet.
14. Forudgående behandling med pneumotoksiske lægemidler, f.eks. busulfan, bleomycin, inden for det seneste år. Hvis tidligere behandling i livet, så udelukket hvis historie med pulmonal toksicitet fra administration. Patienter, der har modtaget behandling med nitrosoureas (f.eks. BCNU, CCNU) i året før studiestart uden at have oplevet lungetoksicitet, er tilladt i undersøgelsen.
15. Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden intervention inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
16. Med undtagelse af alopeci kan enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og patienter med kroniske Grad 2 uafklarede toksiciteter, være kvalificerede efter drøftelse med Lægemonitoren.