AZD1390 bij recidiverende graad IV glioompatiënten

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers die eerder een resectie van gediagnosticeerd glioom (2021 WHO graad IV) hebben gehad, gedefinieerd als deelnemers die progressie hebben gemaakt op of na standaardtherapie, waaronder maximale chirurgische resectie, temozolomide en gefractioneerde radiotherapie. Deelnemers moeten ook bestraling hebben gepland als onderdeel van het postoperatieve behandelplan.
2. Deelnemers moeten preoperatief meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste 1 contrastverhogende laesie, met 2 loodrechte metingen van ten minste 1 cm.
3. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming (persoonlijk of door de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger, indien van toepassing) voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
4. Leeftijd ≥18 op het moment van toestemming.
5. Een prestatiestatus (PS) van ≤2 hebben op de Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)-schaal1.
6. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.

7. De deelnemer heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het lokale laboratorium om in aanmerking te komen):

   • Adequate beenmergfunctie:

     • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
     • Bloedplaatjes (op het moment van de operatie) ≥100.000/mcl
     • hemoglobine ≥9,0 g/dL Deelnemers kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken, naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.

   • Adequate leverfunctie:

     • totaal bilirubine ≤1,5 ​​X ULN. Deelnemers met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.
     • AST(SGOT) ≤2,5 X institutionele ULN
     • ALT(SGPT) ≤2,5 X institutionele ULN

   • Adequate pancreasfunctie:

     • Amylase binnen normale grenzen (WNL)
     • Lipase binnen normale grenzen (WNL)

   • Adequate nierfunctie:

     • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend volgens de institutionele standaardmethode)
8. Deelnemers met tumor-geïnduceerde aanvallen moeten goed onder controle zijn met een stabiele anti-epileptische behandeling.
9. Deelnemers moeten bereid zijn om profylaxe met levetiracetam te ontvangen voor de duur van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (of een alternatief anti-epilepticum indien overeengekomen met Medical Monitor)
10. Bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) vóór aanvang van de studiebehandeling of deelnemer die niet langer zwanger kan worden vanwege een chirurgische, chemische of natuurlijke menopauze.
11. Voor vruchtbare vrouwen: gebruik van zeer effectieve anticonceptie en instemming om een ​​dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan de studie tot het einde van de toediening van de behandeling en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de studiemedicatie.
12. Voor mannen die zich kunnen voortplanten: gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptie met partner te garanderen tot het einde van de toediening van de behandeling en gedurende 16 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Overeenstemming om zich te houden aan levensstijloverwegingen (zie paragraaf 5.3) gedurende de gehele duur van de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidig ​​gebruik van van coumarine afgeleide anticoagulantia voor behandeling, profylaxe of anderszins, dat niet kan worden stopgezet voorafgaand aan een operatie. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
2. Zwangerschap of borstvoeding.
3. Bekende allergische reacties op onderdelen van de AZD1390.
4. Bekend met actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en actieve en chronische hepatitis, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
5. Bekende actieve systemische bacteriële infectie (waarvoor intraveneuze [IV] antibiotica nodig is of koorts >38,5 °C op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [ bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief]. Screening op virale infectie is niet vereist voor inschrijving.
6. De deelnemer heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.

7. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Hartdisfunctie gedefinieerd als: myocardinfarct binnen zes maanden na aanvang van de studie, NYHA klasse II/III/IV hartfalen, onstabiele angina pectoris of onstabiele hartritmestoornissen.
   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) (het QTc-interval wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia).
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok.
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar. Patiënten die stabiel zijn op gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt, mogen aan het onderzoek deelnemen, op voorwaarde dat hun gemiddelde in rust gecorrigeerde QT-interval (QTcF) < 470 msec is bij baseline en na overleg met de Medical Monitor.
8. Geschiedenis van een epileptische stoornis of een geschiedenis van epileptische aanvallen die geen verband houdt met de tumor.
9. Geschiedenis of aanwezigheid van myopathie of verhoogd creatinekinase (CK) >5 x bovengrens van normaal (ULN) bij 2 gelegenheden bij screening.
10. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
11. Deelnemer heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zou verhinderen (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierfunctiestoornis [bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min], voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree).
12. Eerdere therapie met ATM-kinaseremmers.
13. Behandeling met sterke remmers of inductoren van CYP3A4 binnen 2 weken voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Voorafgaande behandeling met pneumotoxische geneesmiddelen, b.v. busulfan, bleomycine, in het afgelopen jaar. Bij eerdere therapie tijdens het leven, dan uitgesloten bij voorgeschiedenis van pulmonale toxiciteiten van toediening. Patiënten die een behandeling met nitrosourea (bijv. BCNU, CCNU) hebben gekregen in het jaar voorafgaand aan deelname aan de studie zonder longtoxiciteit te ervaren, worden toegelaten tot de studie.
15. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of andere interventie binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
16. Met uitzondering van alopecia kunnen alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie die groter zijn dan de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling en patiënten met chronische Graad 2 onopgeloste toxiciteiten in aanmerking komen. na overleg met de Medische Monitor.