AZD1390 en pacientes con glioma recurrente de grado IV

Criterios de inclusión:

1. Participantes que han tenido una resección previa de glioma diagnosticado (grado IV de la OMS de 2021), definidos como participantes que han progresado con o después de la terapia estándar, que incluye resección quirúrgica máxima, temozolomida y radioterapia fraccionada. Los participantes también deberán tener la radiación planificada como parte del plan de tratamiento posquirúrgico.
2. Los participantes deben tener una enfermedad medible antes de la operación, definida como al menos 1 lesión realzada con contraste, con 2 medidas perpendiculares de al menos 1 cm.
3. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado (personalmente o por el representante legalmente autorizado, si corresponde) antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
4. Edad ≥18 al momento del consentimiento.
5. Tener un estado funcional (PS) de ≤2 en la escala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)1.
6. Capacidad para tragar medicamentos orales.

7. El participante tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio (según la evaluación de elegibilidad del laboratorio local):

   • Función adecuada de la médula ósea:

     • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
     • Plaquetas (en el momento de la cirugía) ≥100 000/mcL
     • hemoglobina ≥9,0 g/dL Los participantes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.

   • Función hepática adecuada:

     • bilirrubina total ≤1.5 X LSN. Se permiten participantes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces el LSN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
     • AST(SGOT) ≤2.5 X ULN institucional
     • ALT(SGPT) ≤2.5 X ULN institucional

   • Función pancreática adecuada:

     • Amilasa dentro de los límites normales (WNL)
     • Lipasa dentro de los límites normales (WNL)

   • Función renal adecuada:

     • Creatinina sérica ≤1,5 ​​X LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min (calculado mediante el método estándar institucional)
8. Los participantes con convulsiones inducidas por tumores deben estar bien controlados con un tratamiento antiepiléptico estable.
9. Los participantes deben estar dispuestos a recibir profilaxis con levetiracetam durante la administración del fármaco del estudio (o un antiepiléptico alternativo si se acuerda con Medical Monitor)
10. Prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa confirmada antes de comenzar el tratamiento del estudio o participante que ya no tiene capacidad de procrear debido a la menopausia quirúrgica, química o natural.
11. Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente efectivos y consentimiento para usar dicho método durante la participación en el estudio hasta el final de la administración del tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
12. Para hombres con potencial reproductivo: uso de condones u otros métodos para asegurar una anticoncepción eficaz con la pareja hasta el final de la administración del tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. Acuerdo para adherirse a las Consideraciones de estilo de vida (consulte la Sección 5.3) durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Uso actual de anticoagulantes derivados de la cumarina para tratamiento, profilaxis o de otro tipo, que no se puede suspender antes de la cirugía. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
2. Embarazo o lactancia.
3. Reacciones alérgicas conocidas a los componentes del AZD1390.
4. Se sabe que tiene infección activa (aguda o crónica) o grave no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis activa y crónica, según lo determine el investigador.
5. Infección bacteriana sistémica activa conocida (que requiere antibióticos intravenosos [IV] o fiebre >38,5 °C al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [ por ejemplo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo]. No se requiere la detección de infecciones virales para la inscripción.
6. El participante tiene antecedentes personales de alguna de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluidas, entre otras, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular) o paro cardíaco repentino.

7. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Disfunción cardíaca definida como: infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca clase II/III/IV de la NYHA, angina inestable o arritmias cardíacas inestables.
   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 470 mseg obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) (el intervalo QTc se calculará utilizando la fórmula de Fridericia).
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado.
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años. Los pacientes estables con medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT pueden participar en el estudio siempre que su intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) sea < 470 mseg al inicio del estudio y después de discutirlo con el monitor médico.
8. Antecedentes de trastorno epiléptico o antecedentes de convulsiones no relacionados con el tumor.
9. Antecedentes o presencia de miopatía o aumento de la creatina quinasa (CK) >5 veces el límite superior de lo normal (LSN) en 2 ocasiones en la selección.
10. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
11. El participante tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [p. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de Grado 2 o superior).
12. Terapia previa con inhibidores de la quinasa ATM.
13. Tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a recibir el fármaco del estudio.
14. Tratamiento previo con fármacos neumotóxicos, p. busulfán, bleomicina, en el último año. Si la terapia anterior en la vida, luego se excluye si la historia de toxicidad pulmonar de la administración. Los pacientes que hayan recibido tratamiento con nitrosoureas (p. ej., BCNU, CCNU) en el año anterior al ingreso al estudio sin experimentar toxicidad pulmonar pueden participar en el estudio.
15. Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención dentro de las 5 semividas del producto en investigación, lo que sea más largo.
16. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio y los pacientes con toxicidades crónicas no resueltas de Grado 2 pueden ser elegibles después de la discusión con el Monitor Médico.