AZD1390 em pacientes recorrentes com glioma de grau IV

Critério de inclusão:

1. Participantes que tiveram uma ressecção anterior de glioma diagnosticado (grau IV da OMS 2021), definidos como participantes que progrediram com ou seguindo a terapia padrão, que inclui ressecção cirúrgica máxima, temozolomida e radioterapia fracionada. Os participantes também precisarão ter radiação planejada como parte do plano de tratamento pós-cirúrgico.
2. Os participantes devem ter doença mensurável no pré-operatório, definida como pelo menos 1 lesão realçada por meio de contraste, com 2 medições perpendiculares de pelo menos 1 cm.
3. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado por escrito (pessoalmente ou pelo representante legalmente autorizado, se aplicável) antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem e análises.
4. Idade ≥18 no momento do consentimento.
5. Ter um status de desempenho (PS) de ≤2 na escala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)1).
6. Capacidade de engolir medicamentos orais.

7. O participante tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (conforme avaliado pelo laboratório local para elegibilidade):

   • Função adequada da medula óssea:

     • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
     • Plaquetas (no momento da cirurgia) ≥100.000/mcL
     • hemoglobina ≥9,0 g/dL Os participantes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.

   • Função hepática adequada:

     • bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN. São permitidos participantes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤ 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais.
     • AST(SGOT) ≤2,5 X LSN institucional
     • ALT(SGPT) ≤2,5 X LSN institucional

   • Função pancreática adequada:

     • Amilase dentro dos limites normais (WNL)
     • Lipase dentro dos limites normais (WNL)

   • Função renal adequada:

     • Creatinina sérica ≤1,5 ​​X LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min (calculado usando o método padrão institucional)
8. Os participantes com convulsões induzidas por tumor devem ser bem controlados com um tratamento antiepiléptico estável.
9. Os participantes devem estar dispostos a receber profilaxia com levetiracetam durante a administração do medicamento do estudo (ou antiepiléptico alternativo se acordado com o Monitor Médico)
10. Teste de gravidez sérico negativo confirmado (β-hCG) antes de iniciar o tratamento do estudo ou participante que não tem mais potencial para engravidar devido a menopausa cirúrgica, química ou natural.
11. Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz e concordância em usar tal método durante a participação no estudo até o final da administração do tratamento e por 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
12. Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos para garantir contracepção eficaz com o parceiro até o final da administração do tratamento e por 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
13. Acordo para aderir às Considerações de Estilo de Vida (ver Seção 5.3) durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

1. Uso atual de anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro, que não pode ser descontinuado antes da cirurgia. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
2. Gravidez ou lactação.
3. Reações alérgicas conhecidas aos componentes do AZD1390.
4. Conhecido por ter infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite ativa e crônica, conforme determinado pelo investigador.
5. Infecção bacteriana sistêmica ativa conhecida (requer antibióticos intravenosos [IV] ou febre >38,5°C no momento do início do tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [ por exemplo, antígeno de superfície de hepatite B positivo]. A triagem de infecção viral não é necessária para inscrição.
6. O participante tem um histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.

7. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Disfunção cardíaca definida como: infarto do miocárdio dentro de seis meses após a entrada no estudo, insuficiência cardíaca classe II/III/IV da NYHA, angina instável ou arritmias cardíacas instáveis.
   • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTcF) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) (o intervalo QTc será calculado usando a fórmula de Fridericia).
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau.
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade. Pacientes estáveis ​​com medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser autorizados a participar do estudo, desde que seu intervalo QT corrigido (QTcF) médio em repouso seja < 470 ms no início e após discussão com o Monitor Médico.
8. História de distúrbio epiléptico ou qualquer história de convulsão não relacionada a tumor.
9. História ou presença de miopatia ou elevação da creatina quinase (CK) > 5 x limite superior do normal (LSN) em 2 ocasiões na triagem.
10. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
11. O participante tem condição(ões) médica(s) preexistente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, insuficiência renal grave [p. depuração de creatinina estimada <30ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
12. Terapia prévia com inibidores da ATM quinase.
13. Tratamento com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes de receber o medicamento do estudo.
14. Tratamento prévio com drogas pneumotóxicas, por ex. busulfan, bleomicina, no último ano. Se terapia anterior ao longo da vida, então excluído se história de toxicidade pulmonar da administração. Os pacientes que receberam tratamento com nitrosoureas (por exemplo, BCNU, CCNU) no ano anterior à entrada no estudo sem apresentar toxicidade pulmonar são permitidos no estudo.
15. Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
16. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior do que o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo e pacientes com toxicidades crônicas não resolvidas de Grau 2 podem ser elegíveis após discussão com o Monitor Médico.