AZD1390 bei rezidivierenden Gliom-Patienten Grad IV

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die eine vorherige Resektion eines diagnostizierten Glioms (2021 WHO-Grad IV) hatten, definiert als Teilnehmer, die unter oder nach einer Standardtherapie Fortschritte gemacht haben, einschließlich maximaler chirurgischer Resektion, Temozolomid und fraktionierter Strahlentherapie. Die Teilnehmer müssen auch eine Bestrahlung als Teil des postoperativen Behandlungsplans geplant haben.
2. Die Teilnehmer müssen präoperativ eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 kontrastverstärkende Läsion mit 2 senkrechten Messungen von mindestens 1 cm.
3. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung (persönlich oder gegebenenfalls durch den gesetzlich bevollmächtigten Vertreter) vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
4. Alter ≥ 18 zum Zeitpunkt der Einwilligung.
5. Einen Leistungsstatus (PS) von ≤2 auf der Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG) scale1) haben.
6. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

7. Der Teilnehmer hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert (wie vom örtlichen Labor für die Eignung beurteilt):

   • Ausreichende Knochenmarkfunktion:

     • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
     • Thrombozyten (zum Zeitpunkt der Operation) ≥ 100.000/μl
     • Hämoglobin ≥9,0 g/dL Die Teilnehmer können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.

   • Ausreichende Leberfunktion:

     • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin von ≤2,0-mal ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zugelassen.
     • AST(SGOT) ≤2,5 x institutionelle ULN
     • ALT(SGPT) ≤2,5 x institutionelle ULN

   • Ausreichende Pankreasfunktion:

     • Amylase innerhalb normaler Grenzen (WNL)
     • Lipase innerhalb normaler Grenzen (WNL)

   • Ausreichende Nierenfunktion:

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach institutioneller Standardmethode)
8. Teilnehmer mit tumorinduzierten Anfällen müssen mit einer stabilen antiepileptischen Behandlung gut kontrolliert werden.
9. Die Teilnehmer müssen bereit sein, für die Dauer der Verabreichung des Studienmedikaments eine Prophylaxe mit Levetiracetam zu erhalten (oder ein alternatives Antiepileptikum, wenn dies mit Medical Monitor vereinbart wurde).
10. Bestätigter negativer Schwangerschaftstest im Serum (β-hCG) vor Beginn der Studienbehandlung oder Teilnehmerin, die aufgrund einer chirurgischen, chemischen oder natürlichen Menopause nicht mehr gebärfähig ist.
11. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme bis zum Ende der Verabreichung der Behandlung und für 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
12. Für gebärfähige Männer: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung mit dem Partner bis zum Ende der Behandlung und für 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
13. Zustimmung zur Einhaltung der Überlegungen zum Lebensstil (siehe Abschnitt 5.3) während der gesamten Studiendauer.

Ausschlusskriterien:

1. Gegenwärtige Verwendung eines von Cumarin abgeleiteten Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig, die vor einer Operation nicht abgesetzt werden kann. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
2. Schwangerschaft oder Stillzeit.
3. Bekannte allergische Reaktionen auf Bestandteile des AZD1390.
4. Bekannte aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und aktive und chronische Hepatitis, wie vom Prüfarzt festgestellt.
5. Bekannte aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika oder Fieber > 38,5 °C zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), Pilzinfektion oder nachweisbare Virusinfektion (z. B. bekannte Positivität des humanen Immunschwächevirus oder mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C zum Beispiel Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv]. Ein Screening auf Virusinfektionen ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
6. Der Teilnehmer hat eine persönliche Vorgeschichte mit einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.

7. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Herzfunktionsstörung definiert als: Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten nach Studieneintritt, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II/III/IV, instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen.
   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (das QTc-Intervall wird anhand der Formel von Fridericia berechnet).
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades.
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren. Patienten mit stabiler Begleitmedikation, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, können zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden, vorausgesetzt, dass ihr mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) zu Studienbeginn und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor < 470 ms beträgt.
8. Anamnese einer epileptischen Störung oder Anfallsanamnese ohne Bezug zum Tumor.
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Myopathie oder erhöhter Kreatinkinase (CK) >5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei 2 Gelegenheiten beim Screening.
10. In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
11. Der Teilnehmer hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).
12. Vortherapie mit ATM-Kinase-Inhibitoren.
13. Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt des Studienmedikaments.
14. Vorbehandlung mit pneumotoxischen Medikamenten, z. Busulfan, Bleomycin, innerhalb des letzten Jahres. Bei lebenslanger Vortherapie, dann bei Lungentoxizität in der Anamnese von der Verabreichung ausgeschlossen. Patienten, die im Jahr vor Studieneintritt eine Behandlung mit Nitrosoharnstoffen (z. B. BCNU, CCNU) erhalten haben, ohne dass eine Lungentoxizität auftrat, dürfen an der Studie teilnehmen.
15. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder andere Intervention innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
16. Mit Ausnahme von Alopezie können alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) des National Cancer Institute sind, und Patienten mit chronischen ungelösten Toxizitäten 2. Grades in Frage kommen anschließendes Gespräch mit dem Medical Monitor.