AZD1390 in pazienti con glioma ricorrente di grado IV

Criterio di inclusione:

1. - Partecipanti che hanno subito una precedente resezione del glioma diagnosticato (grado IV dell'OMS 2021), definiti come partecipanti che hanno progredito durante o hanno seguito la terapia standard, che include resezione chirurgica massimale, temozolomide e radioterapia frazionata. I partecipanti dovranno anche avere pianificato le radiazioni come parte del piano di trattamento post-chirurgico.
2. I partecipanti devono avere una malattia misurabile prima dell'intervento, definita come almeno 1 lesione che migliora il contrasto, con 2 misurazioni perpendicolari di almeno 1 cm.
3. Fornitura di consenso informato scritto, firmato e datato (personalmente o dal rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile) prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
4. Età ≥18 al momento del consenso.
5. Avere un performance status (PS) di ≤2 sulla scala Eastern Cooperative Oncology (Group (ECOG)1.
6. Capacità di deglutire farmaci per via orale.

7. - Il partecipante ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio (valutati dal laboratorio locale per l'idoneità):

   • Adeguata funzionalità del midollo osseo:

     • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
     • Piastrine (al momento dell'intervento) ≥100.000/mcL
     • emoglobina ≥9,0 g/dL I partecipanti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.

   • Funzionalità epatica adeguata:

     • bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN. Sono ammessi i partecipanti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro limiti normali.
     • AST(SGOT) ≤2,5 X ULN istituzionale
     • ALT(SGPT) ≤2,5 X ULN istituzionale

   • Adeguata funzione pancreatica:

     • Amilasi entro limiti normali (WNL)
     • Lipasi nei limiti normali (WNL)

   • Funzionalità renale adeguata:

     • Creatinina sierica ≤1,5 ​​X ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 60 mL/min (calcolata utilizzando il metodo standard istituzionale)
8. I partecipanti con convulsioni indotte da tumore devono essere ben controllati con un trattamento antiepilettico stabile.
9. I partecipanti devono essere disposti a ricevere la profilassi con levetiracetam per la durata della somministrazione del farmaco in studio (o antiepilettico alternativo se concordato con Medical Monitor)
10. Test di gravidanza su siero negativo confermato (β-hCG) prima di iniziare il trattamento in studio o partecipante che non è più in età fertile a causa di menopausa chirurgica, chimica o naturale.
11. Per le donne con potenziale riproduttivo: uso di contraccettivi altamente efficaci e accordo sull'uso di tale metodo durante la partecipazione allo studio fino alla fine della somministrazione del trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Per i maschi con potenziale riproduttivo: uso di preservativi o altri metodi per garantire una contraccezione efficace con il partner fino alla fine della somministrazione del trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. Accordo di aderire alle Considerazioni sullo stile di vita (vedere Sezione 5.3) per tutta la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Uso attuale di anticoagulanti cumarinici per trattamento, profilassi o altro, che non possono essere interrotti prima dell'intervento chirurgico. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
2. Gravidanza o allattamento.
3. Reazioni allergiche note ai componenti dell'AZD1390.
4. Noto per avere un'infezione grave attiva (acuta o cronica) o incontrollata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite attiva e cronica, come determinato dallo sperimentatore.
5. Infezione batterica sistemica attiva nota (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] o febbre >38,5°C al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite attiva nota B o C. per esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo]. Lo screening dell'infezione virale non è richiesto per l'arruolamento.
6. Il partecipante ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Disfunzione cardiaca definita come: infarto del miocardio entro sei mesi dall'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe NYHA II/III/IV, angina instabile o aritmie cardiache instabili.
   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) (l'intervallo QTc sarà calcolato utilizzando la formula di Fridericia).
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado.
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età. I pazienti stabili che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT possono essere ammessi a partecipare allo studio a condizione che il loro intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) sia <470 msec al basale e dopo discussione con il Medical Monitor.
8. Storia di disturbo epilettico o qualsiasi storia di convulsioni non correlata al tumore.
9. Storia o presenza di miopatia o aumento della creatina chinasi (CK) >5 volte il limite superiore della norma (ULN) in 2 occasioni allo screening.
10. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
11. - Il partecipante presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale [ad es. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
12. Terapia precedente con inibitori della chinasi ATM.
13. Trattamento con forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
14. Precedente trattamento con farmaci pneumotossici, ad es. busulfan, bleomicina, nell'ultimo anno. Se precedente terapia nel corso della vita, quindi escluso se anamnesi di tossicità polmonare dalla somministrazione. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con nitrosouree (ad es. BCNU, CCNU) nell'anno prima dell'ingresso nello studio senza manifestare tossicità polmonare sono ammessi allo studio.
15. Trattamento con un altro farmaco sperimentale o altro intervento entro 5 emivite del prodotto sperimentale, qualunque sia il più lungo.
16. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0) al momento dell'inizio del trattamento in studio e i pazienti con tossicità irrisolte croniche di grado 2 possono essere ammissibili dopo la discussione con il Medical Monitor.