AZD1390 u pacjentów z nawracającym glejakiem stopnia IV

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej resekcję zdiagnozowanego glejaka (stopień IV wg WHO 2021), zdefiniowani jako uczestnicy, u których nastąpiła progresja podczas lub po standardowej terapii, która obejmuje maksymalną resekcję chirurgiczną, temozolomid i frakcjonowaną radioterapię. Uczestnicy będą również musieli zaplanować radioterapię w ramach planu leczenia pooperacyjnego.
2. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę przed operacją, zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmiana wzmacniająca kontrast, z 2 prostopadłymi pomiarami o długości co najmniej 1 cm.
3. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody (osobiście lub przez upoważnionego przedstawiciela prawnego, jeśli dotyczy) przed wszelkimi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
4. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
5. Mieć stan sprawności (PS) ≤2 w skali grupy Eastern Cooperative Oncology (ECOG)1.
6. Zdolność do połykania leków doustnych.

7. Uczestnik ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi (według oceny lokalnego laboratorium pod kątem kwalifikowalności):

   • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

     • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
     • Płytki krwi (w czasie operacji) ≥100 000/mcL
     • hemoglobina ≥9,0 g/dl Uczestnicy mogą otrzymać transfuzję erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu krwinek czerwonych.

   • Odpowiednia czynność wątroby:

     • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​X GGN. Dopuszczeni są uczestnicy z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0 razy GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy.
     • AST(SGOT) ≤2,5 X GGN w placówce
     • ALT(SGPT) ≤2,5 X ULN w placówce

   • Odpowiednia funkcja trzustki:

     • Amylaza w granicach normy (WNL)
     • Lipaza w granicach normy (WNL)

   • Odpowiednia czynność nerek:

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczono przy użyciu standardowej metody instytucjonalnej)
8. Uczestnicy z napadami wywołanymi guzem muszą być dobrze kontrolowani za pomocą stabilnego leczenia przeciwpadaczkowego.
9. Uczestnicy muszą być chętni do profilaktycznego leczenia lewetyracetamem na czas podawania badanego leku (lub alternatywnego leku przeciwpadaczkowego, jeśli zostało to uzgodnione z Monitorem Medycznym)
10. Potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub uczestniczka, która nie może już zajść w ciążę z powodu chirurgicznej, chemicznej lub naturalnej menopauzy.
11. Dla kobiet w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji i zgoda na stosowanie tej metody podczas udziału w badaniu do zakończenia leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
12. Dla mężczyzn w wieku rozrodczym: stosowanie prezerwatyw lub innych metod zapewniających skuteczną antykoncepcję z partnerem do zakończenia leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Zgoda na przestrzeganie zasad stylu życia (patrz część 5.3) przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Bieżące stosowanie antykoagulantów pochodnych kumaryny w leczeniu, profilaktyce lub w innych celach, których nie można odstawić przed operacją. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
2. Ciąża lub laktacja.
3. Znane reakcje alergiczne na składniki AZD1390.
4. Wiadomo, że ma aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie zakażenie, chorobę wątroby, taką jak marskość wątroby, niewyrównaną chorobę wątroby oraz aktywne i przewlekłe zapalenie wątroby, zgodnie z ustaleniami badacza.
5. Znana, ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna (wymagająca dożylnego podania antybiotyków [iv.] lub gorączka >38,5°C w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak potwierdzony ludzki wirus niedoboru odporności lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [ na przykład antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B dodatni]. Badanie przesiewowe w kierunku infekcji wirusowej nie jest wymagane do rejestracji.
6. Uczestnik ma osobistą historię któregokolwiek z następujących stanów: omdlenie o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.

7. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   • Dysfunkcja serca zdefiniowana jako: zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy od włączenia do badania, niewydolność serca klasy II/III/IV wg NYHA, niestabilna dusznica bolesna lub niestabilne zaburzenia rytmu serca.
   • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTcF) > 470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) (odstęp QTc zostanie obliczony przy użyciu wzoru Fridericia).
   • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia.
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat. Pacjenci stabilni, przyjmujący jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu pod warunkiem, że ich średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) wynosi < 470 ms na początku badania i po omówieniu z monitorem medycznym.
8. Historia zaburzeń padaczkowych lub historia napadów niezwiązanych z guzem.
9. Historia lub obecność miopatii lub zwiększonej aktywności kinazy kreatynowej (CK) >5 x górna granica normy (GGN) w 2 przypadkach podczas badań przesiewowych.
10. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie.
11. Uczestnik ma poważne i/lub niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [np. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2 lub wyższego).
12. Wcześniejsza terapia inhibitorami kinazy ATM.
13. Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem badanego leku.
14. Wcześniejsze leczenie lekami pneumotoksycznymi, np. busulfan, bleomycyna w ciągu ostatniego roku. W przypadku wcześniejszej terapii w ciągu całego życia, należy wykluczyć toksyczność płucną w wywiadzie po podaniu. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie nitrozomocznikami (np. BCNU, CCNU) w roku poprzedzającym włączenie do badania bez wystąpienia toksyczności dla płuc, mogą wziąć udział w badaniu.
15. Leczenie innym badanym lekiem lub inna interwencja w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
16. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopnia 1. stopnia National Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, oraz pacjenci z przewlekłymi nierozwiązanymi toksycznościami stopnia 2. mogą się kwalifikować po rozmowie z Monitorem Medycznym.