Paxalisib med en kost med højt fedtindhold, lavt kulhydratindhold og metformin til glioblastom

Kohorte 1: Nydiagnosticeret MGMT umethyleret glioblastom

Inklusionskriterier Kohorte 1 - Nyligt diagnosticeret MGMT umethyleret glioblastom:

• Histologisk bekræftet glioblastom (WHO Grade IV gliom); tumorer beliggende primært i det infratentoriale rum vil blive udelukket.
• Optimal kirurgisk resektion udført med tilfredsstillende klinisk bedring efter investigators vurdering (patienter, for hvem "optimal" kirurgisk resektion kun betragtes som en subtotal resektion eller en biopsi, vil blive betragtet som kvalificerede).
• Ingen klare tegn på tumorprogression gennem stråling.
• Patienten skal have haft tidligere bestråling. BEMÆRK: For patienter med post-strålingsscanninger, der tyder på strålingsinduceret "pseudoprogression", kan patienter godkendes og tilmeldes dette forsøg, men undersøgelsesbehandling vil ikke starte, før en gentagen MR-scanning er opnået 4 uger senere (8-9 uger efter afslutningen) af stråling). Hvis denne scanning ikke viser yderligere tumorprogression, på trods af ingen intervalbehandling i de foregående 4 uger, så vil det antages, at post-stråling MRI-scanninger repræsenterer strålingsinduceret pseudoprogression snarere end ægte tumorprogression. I et sådant tilfælde vil patienter starte på behandling med paxalisib, den ketogene diæt og metformin. Vurdering af PFS vil starte for sådanne patienter fra dette tidspunkt på 8-9 uger. I modsætning hertil, for patienter, hvis 8-9 ugers "pseudoprogressionsvurdering" MR-scanning viser fortsat tumorprogression, vil disse patienter blive antaget at have ægte tumorprogression og vil ikke være berettiget til at forblive behandlet i denne undersøgelse. Sådanne patienter vil af hensyn til undersøgelsen blive anset for at være godkendt og screenet. De vil være evaluerbare for toksicitet, men ikke evaluerbare for respons. Sådanne patienter kan erstattes af en evaluerbar patient.
• Kemoradioterapi administreret i overensstemmelse med Stupp-kuren, med mindst 90 % af den foreskrevne strålingsdosis administreret, og med påbegyndelse mindre end seks uger efter operationen og afslutning, der sker 5 uger før optagelse i denne undersøgelse.
• Påvist umethyleret MGMT-promotorstatus bekræftet ved valideret PCR eller alternativ genomisk analyse; forsøgspersoner med methyleret eller ubestemt MGMT-status, som ikke er villige eller på anden måde ude af stand til at gennemgå behandling med temozolomid, kan tilmeldes.
• Patienter af ethvert køn, med alder ≥ 18 år på randomiseringstidspunktet.
• Skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse i et format godkendt af hvert websteds Institutional Review Board (IRB).
• Forventet levetid > 12 uger efter efterforskerens vurdering.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Hvis du får dexamethason, er dosis < 4 mg dagligt
• Ingen historie med allergi eller anden intolerance over for metformin.

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion på screeningstidspunktet, herunder

  1. Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3.000/µL;
  2. Absolut neutrofiltal > 1.500/mm3
  3. Blodpladetal på > 100.000/mm3;
  4. Hæmoglobin > 10 mg/dL (efter transfusion tilladt)
  5. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglukose < 140 mg/dL
  8. Urinpind til proteinuri < 2+. Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved urinprøve med oliepind, skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1,0 g protein på 24 timer, ELLER Urinprotein/kreatinin-forhold ≤ 1.
• Effekten af ​​paxalisib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (f. hormonelle præventionsmetoder eller barrieremetoder) før studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i en periode på tre måneder (90 dage) bagefter med stor forsigtighed. Kvindelige forsøgspersoner skal demonstrere en negativ uringraviditetstest før studiestart, og forsøgspersoner, der ammer, bør udelukkes.
• I stand til og villig, efter investigators vurdering, at opfylde alle protokolkrævede behandlinger, undersøgelser og besøg. Dette skal omfatte forsøgspersonens evne til at overholde daglig selvadministration af en oral terapi eller pålidelige metoder til behandling, der kan administreres af en pålidelig tredjepart, såsom en pårørende eller omsorgsperson. Derudover skal forsøgspersoner være villige og i stand til at overholde kravene til en ketogen diæt. Forsøgspersoner skal også kunne og være villige til at gennemgå kraniel magnetisk resonansbilleddannelse og positron-emissionstomografi og modtage gadoliniumholdigt kontrastmiddel.

Eksklusionskriterier Kohorte 1 - Nyligt diagnosticeret MGMT umethyleret glioblastom:

• Patienter med tumorer, der udviser muteret isocitrat dehydrogenase-1 eller 2 (IDH-1, 2).
• Patienter, der modtager behandling med andre standard- eller undersøgelsesmidler mod gliom (f. Optune, bevacizumab).
• Patienter med type 1 diabetes eller dårligt kontrolleret type 2 diabetes med A1C > 7,5 %.
• QT-interval på ≥ 450 msek.
• Enhver igangværende malignitet, der kræver behandling i øjeblikket eller forventes at kræve behandling inden for de næste 12 måneder.
• Enhver allerede eksisterende eller interaktuel sygdom eller patologi, som efter investigators vurdering har potentialet til at øge sikkerhedsrisikoen forbundet med paxalisib-administration eller at forvirre resultaterne af undersøgelsen.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er moderate og/eller potente enzyminducere eller -hæmmere, som kan have en effekt på metabolismen af ​​paxalisib.
• Kendt overfølsomhed eller intolerance over for paxalisib eller metformin.
• Patienter, der ikke kan gennemgå en MR-scanning.
• Tumorprogression gennem kemoradiation (se afsnit 4.2.1.4 ovenfor vedrørende spørgsmålet om strålingsinduceret "pseudoprogression").
• Historie om fedmekirurgi.
• Anamnese med svær nefrolithiasis, der kræver urologisk intervention.
• Anamnese med alvorlig pancreatitis eller pancreas eksokrin insufficiens.
• Anamnese med primær hypertriglyceridæmi (Familiær chylomikronæmi, familiær hypertriglyceridæmi eller familiær dysbetalipoproteinæmi).

Kohorte 2: Tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier Kohorte 2 - Tilbagevendende glioblastom:

• Histologisk bekræftet, ved indledende diagnose og/eller på tidspunktet for tilbagefald, glioblastom (WHO Grade IV gliom); tumorer beliggende primært i det infratentoriale rum vil blive udelukket.
• Radiologisk bekræftet sygdomsprogression mindst tre måneder efter afslutning af kemoradioterapi.
• Har tidligere været behandlet med definitiv fraktioneret stråling i overensstemmelse med NCCNs retningslinjer for strålebehandling af GBM.
• Enhver MGMT-promotor-methyleringsstatus er acceptabel.
• Patienter af ethvert køn, med alder ≥ 18 år på randomiseringstidspunktet.
• Skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse i et format godkendt af hvert websteds Institutional Review Board (IRB).
• Forventet levetid > 12 uger efter efterforskerens vurdering.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Hvis du får dexamethason, er dosis < 4 mg dagligt
• Ingen historie med allergi eller anden intolerance over for metformin.

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion på screeningstidspunktet, herunder

  1. Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3.000/µL;
  2. absolut neutrofiltal > 1.500/mm3
  3. Blodpladetal på > 100.000/mm3;
  4. Hæmoglobin > 10 mg/dL (efter transfusion tilladt)
  5. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglukose < 140 mg/dL
  8. Urinpind til proteinuri < 2+. Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved urinprøve med oliepind, skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1,0 g protein på 24 timer, ELLER Urinprotein/kreatinin-forhold ≤ 1.

• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser gælder:

  1. De er kommet sig over virkningerne af operationen
  2. Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen. For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør der foretages en MR:

  jeg. Senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode ELLER ii. Mindst 4 uger postoperativt. I begge tilfælde skal de også have det inden for 21 dage efter registreringen og have en steroiddosis (<4mg dex), der har været stabil i mindst 5 dage før registrering på en steroiddosis, der har været stabil i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges (men ikke hvis den er faldet) mellem billeddannelsesdatoen og registreringen, er en ny baseline MR påkrævet på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage

• Effekten af ​​paxalisib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (f.eks. hormonel prævention eller barrieremetode) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i en periode på tre måneder (90 dage). ) bagefter i en overflod af forsigtighed. Kvindelige forsøgspersoner skal demonstrere en negativ uringraviditetstest før studiestart, og forsøgspersoner, der ammer, bør udelukkes.
• I stand til og villig, efter investigators vurdering, at opfylde alle protokolkrævede behandlinger, undersøgelser og besøg. Dette skal omfatte forsøgspersonens evne til at overholde daglig selvadministration af en oral terapi eller pålidelige metoder til behandling, der kan administreres af en pålidelig tredjepart, såsom en pårørende eller omsorgsperson. Derudover skal forsøgspersoner være villige og i stand til at overholde kravene til en ketogen diæt. Forsøgspersoner skal også kunne og være villige til at gennemgå kraniel magnetisk resonansbilleddannelse og positron-emissionstomografi og modtage gadoliniumholdigt kontrastmiddel.

Eksklusionskriterier Kohorte 2 - Tilbagevendende glioblastom:

• Patienter med tumorer, der udviser muteret isocitrat dehydrogenase-1 eller 2 (IDH-1, 2).
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med bevacizumab, andre PI3K-hæmmere eller hæmmere af PI3K-vejen (f. mTOR-hæmmere).
• Patienter er i øjeblikket i løbet af deres sygdom på en ketogen diæt i mere end 2 uger.
• Patienter med type 1 diabetes eller dårligt kontrolleret type 2 diabetes med A1C > 7,5 %.
• QT-interval på ≥ 450 msek.
• Enhver igangværende malignitet, der kræver behandling i øjeblikket eller forventes at kræve behandling inden for de næste 12 måneder.
• Enhver allerede eksisterende eller interaktuel sygdom eller patologi, som efter investigators vurdering har potentialet til at øge sikkerhedsrisikoen forbundet med paxalisib-administration eller at forvirre resultaterne af undersøgelsen.
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er moderate og/eller potente enzyminducere eller -hæmmere, som kan have en effekt på metabolismen af ​​paxalisib (f. Nystatin swish og synke, i stedet for Fluconazol, vil blive brugt til oral candidiasis).
• Kendt overfølsomhed eller intolerance over for paxalisib eller metformin.
• Patienter, der ikke kan gennemgå en MR-scanning.
• Historie om fedmekirurgi.
• Anamnese med svær nefrolithiasis, der kræver urologisk intervention.
• Anamnese med alvorlig pancreatitis eller pancreas eksokrin insufficiens.
• Anamnese med primær hypertriglyceridæmi (Familiær chylomikronæmi, familiær hypertriglyceridæmi eller familiær dysbetalipoproteinæmi).