Paxalisib mit einer fettreichen, kohlenhydratarmen Diät und Metformin für Glioblastom

Kohorte 1: Neu diagnostiziertes unmethyliertes MGMT-Glioblastom

Einschlusskriterien Kohorte 1 – neu diagnostiziertes MGMT unmethyliertes Glioblastom:

• Histologisch bestätigtes Glioblastom (WHO-Grad-IV-Gliom); Tumore, die sich hauptsächlich im infratentoriellen Kompartiment befinden, werden ausgeschlossen.
• Optimale chirurgische Resektion durchgeführt, mit zufriedenstellender klinischer Genesung nach Einschätzung des Prüfarztes (Patienten, bei denen die „optimale“ chirurgische Resektion nur eine subtotale Resektion oder eine Biopsie ist, werden als geeignet angesehen).
• Kein eindeutiger Hinweis auf Tumorprogression durch Bestrahlung.
• Der Patient muss zuvor bestrahlt worden sein. HINWEIS: Bei Patienten mit Scans nach der Bestrahlung, die auf eine strahleninduzierte „Pseudoprogression“ hindeuten, können Patienten eingewilligt und in diese Studie aufgenommen werden, aber die Prüfbehandlung beginnt erst, wenn 4 Wochen später (8-9 Wochen nach Abschluss) ein erneuter MRT-Scan durchgeführt wird der Strahlung). Wenn dieser Scan trotz keiner Intervallbehandlung in den vorangegangenen 4 Wochen keine weitere Tumorprogression zeigt, wird angenommen, dass die MRT-Scans nach der Bestrahlung eher eine strahleninduzierte Pseudoprogression als eine echte Tumorprogression darstellen. In einem solchen Fall beginnen die Patienten mit der Behandlung mit Paxalisib, der ketogenen Diät und Metformin. Die Bewertung des PFS beginnt für solche Patienten ab diesem 8-9-wöchigen Zeitpunkt. Im Gegensatz dazu wird bei Patienten, deren 8- bis 9-wöchiger „Pseudoprogressionsbewertung“-MRT-Scan eine fortgesetzte Tumorprogression zeigt, angenommen, dass diese Patienten eine echte Tumorprogression aufweisen und nicht für eine weitere Behandlung in dieser Studie in Frage kommen. Diese Patienten gelten im Interesse der Studie als eingewilligt und gescreent. Sie sind auf Toxizität auswertbar, aber nicht auf Reaktion. Solche Patienten können durch einen auswertbaren Patienten ersetzt werden.
• Radiochemotherapie, die gemäß dem Stupp-Schema verabreicht wird, wobei mindestens 90 % der vorgeschriebenen Strahlendosis verabreicht werden und der Beginn weniger als sechs Wochen nach der Operation erfolgt und der Abschluss 5 Wochen vor Aufnahme in diese Studie erfolgt.
• Nachweislicher unmethylierter MGMT-Promotorstatus, bestätigt durch validierte PCR oder alternative Genomanalyse; Patienten mit methyliertem oder unbestimmtem MGMT-Status, die nicht bereit oder anderweitig nicht in der Lage sind, sich einer Behandlung mit Temozolomid zu unterziehen, können aufgenommen werden.
• Patienten jeden Geschlechts mit einem Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• Schriftliche, unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie in einem Format, das vom Institutional Review Board (IRB) jedes Standorts genehmigt wurde.
• Lebenserwartung > 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70.
• Wenn Sie Dexamethason erhalten, beträgt die Dosis < 4 mg täglich
• Keine Vorgeschichte von Allergien oder anderen Unverträglichkeiten gegenüber Metformin.

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion zum Zeitpunkt des Screenings, einschließlich

  1. Leukozytenzahl (WBC) > 3.000/µL;
  2. Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mm3
  3. Thrombozytenzahl > 100.000/mm3;
  4. Hämoglobin > 10 mg/dL (nach Transfusion erlaubt)
  5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglukose < 140 mg/dl
  8. Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und innerhalb von 24 Stunden ≤ 1,0 g Protein nachweisen ODER Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin ≤ 1.
• Die Auswirkungen von Paxalisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Verhütung (z. Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Zeitraum von drei Monaten (90 Tage) danach mit äußerster Vorsicht. Weibliche Probanden müssen vor Studieneintritt einen negativen Urin-Schwangerschaftstest nachweisen, und stillende Probanden sollten ausgeschlossen werden.
• Nach Einschätzung des Ermittlers in der Lage und bereit, alle protokollpflichtigen Behandlungen, Untersuchungen und Besuche durchzuführen. Dies muss die Fähigkeit des Probanden umfassen, die tägliche Selbstverabreichung einer oralen Therapie oder zuverlässige Mittel für die Behandlung durch einen zuverlässigen Dritten, wie einen Verwandten oder eine Pflegekraft, einzuhalten. Darüber hinaus müssen die Probanden bereit und in der Lage sein, die Anforderungen einer ketogenen Ernährung einzuhalten. Die Probanden müssen auch in der Lage und bereit sein, sich einer kranialen Magnetresonanztomographie und einer Positronenemissionstomographie zu unterziehen und ein gadoliniumhaltiges Kontrastmittel zu erhalten.

Ausschlusskriterien Kohorte 1 – neu diagnostiziertes MGMT unmethyliertes Glioblastom:

• Patienten mit Tumoren, die mutierte Isocitrat-Dehydrogenase-1 oder 2 (IDH-1, 2) aufweisen.
• Patienten, die mit anderen Standard- oder Prüfpräparaten gegen Gliom behandelt werden (z. Optune, Bevacizumab).
• Patienten mit Typ-1-Diabetes oder schlecht eingestelltem Typ-2-Diabetes mit A1C > 7,5 %.
• QT-Intervall von ≥ 450 ms.
• Jede anhaltende bösartige Erkrankung, die derzeit behandlungsbedürftig ist oder voraussichtlich in den nächsten 12 Monaten behandlungsbedürftig sein wird.
• Jede vorbestehende oder zwischenzeitlich auftretende Krankheit oder Pathologie, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Potenzial hat, das mit der Verabreichung von Paxalisib verbundene Sicherheitsrisiko zu erhöhen oder die Ergebnisse der Studie zu verfälschen.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige und/oder starke Enzyminduktoren oder -inhibitoren sind, die sich auf den Metabolismus von Paxalisib auswirken können.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Paxalisib oder Metformin.
• Patienten, die sich keiner MRT-Untersuchung unterziehen können.
• Tumorprogression durch Radiochemotherapie (siehe Abschnitt 4.2.1.4 oben zur Frage der strahleninduzierten "Pseudoprogression").
• Geschichte der bariatrischen Chirurgie.
• Vorgeschichte einer schweren Nephrolithiasis, die eine urologische Intervention erforderte.
• Vorgeschichte einer schweren Pankreatitis oder exokrinen Pankreasinsuffizienz.
• Geschichte der primären Hypertriglyceridämie (familiäre Chylomikronämie, familiäre Hypertriglyceridämie oder familiäre Dysbetalipoproteinämie).

Kohorte 2: Rezidivierendes Glioblastom

Einschlusskriterien Kohorte 2 – Rezidivierendes Glioblastom:

• Histologisch bestätigtes, bei Erstdiagnose und/oder zum Zeitpunkt des Rezidivs Glioblastom (WHO-Grad-IV-Gliom); Tumore, die sich hauptsächlich im infratentoriellen Kompartiment befinden, werden ausgeschlossen.
• Radiologisch bestätigter Krankheitsverlauf mindestens drei Monate nach Abschluss der Radiochemotherapie.
• Vorherige Behandlung mit definitiv fraktionierter Bestrahlung gemäß den NCCN-Richtlinien für die Strahlentherapie von GBM.
• Jeder Methylierungsstatus des MGMT-Promotors ist akzeptabel.
• Patienten jeden Geschlechts mit einem Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• Schriftliche, unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie in einem Format, das vom Institutional Review Board (IRB) jedes Standorts genehmigt wurde.
• Lebenserwartung > 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70.
• Wenn Sie Dexamethason erhalten, beträgt die Dosis < 4 mg täglich
• Keine Vorgeschichte von Allergien oder anderen Unverträglichkeiten gegenüber Metformin.

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion zum Zeitpunkt des Screenings, einschließlich

  1. Leukozytenzahl (WBC) > 3.000/µL;
  2. absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mm3
  3. Thrombozytenzahl > 100.000/mm3;
  4. Hämoglobin > 10 mg/dL (nach Transfusion erlaubt)
  5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglukose < 140 mg/dl
  8. Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und innerhalb von 24 Stunden ≤ 1,0 g Protein nachweisen ODER Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin ≤ 1.

• Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen:

  1. Sie haben sich von den Folgen der Operation erholt
  2. Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der Resterkrankung postoperativ am besten beurteilen zu können, sollte ein MRT durchgeführt werden:

  ich. Spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase ODER ii. Mindestens 4 Wochen nach der Operation In beiden Fällen müssen sie es auch innerhalb von 21 Tagen nach der Registrierung haben und eine Steroiddosis (<4 mg Dex) einnehmen, die mindestens 5 Tage vor der Registrierung auf einer Steroiddosis stabil war seit mindestens 5 Tagen stabil ist. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht (aber nicht verringert) wird, ist eine neue Ausgangs-MRT mit einer stabilen Steroiddosis für mindestens 5 Tage erforderlich

• Die Auswirkungen von Paxalisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für einen Zeitraum von drei Monaten (90 Tage) einer adäquaten Verhütung (z. B. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen ) danach mit großer Vorsicht. Weibliche Probanden müssen vor Studieneintritt einen negativen Urin-Schwangerschaftstest nachweisen, und stillende Probanden sollten ausgeschlossen werden.
• Nach Einschätzung des Ermittlers in der Lage und bereit, alle protokollpflichtigen Behandlungen, Untersuchungen und Besuche durchzuführen. Dies muss die Fähigkeit des Probanden umfassen, die tägliche Selbstverabreichung einer oralen Therapie oder zuverlässige Mittel für die Behandlung durch einen zuverlässigen Dritten, wie einen Verwandten oder eine Pflegekraft, einzuhalten. Darüber hinaus müssen die Probanden bereit und in der Lage sein, die Anforderungen einer ketogenen Ernährung einzuhalten. Die Probanden müssen auch in der Lage und bereit sein, sich einer kranialen Magnetresonanztomographie und einer Positronenemissionstomographie zu unterziehen und ein gadoliniumhaltiges Kontrastmittel zu erhalten.

Ausschlusskriterien Kohorte 2 – Rezidivierendes Glioblastom:

• Patienten mit Tumoren, die mutierte Isocitrat-Dehydrogenase-1 oder 2 (IDH-1, 2) aufweisen.
• Patienten, die zuvor mit Bevacizumab, anderen PI3K-Inhibitoren oder Inhibitoren des PI3K-Signalwegs (z. mTOR-Inhibitoren).
• Patienten befinden sich derzeit im Verlauf ihrer Erkrankung für mehr als 2 Wochen auf einer ketogenen Diät.
• Patienten mit Typ-1-Diabetes oder schlecht eingestelltem Typ-2-Diabetes mit A1C > 7,5 %.
• QT-Intervall von ≥ 450 ms.
• Jede anhaltende bösartige Erkrankung, die derzeit behandlungsbedürftig ist oder voraussichtlich in den nächsten 12 Monaten behandlungsbedürftig sein wird.
• Jede vorbestehende oder zwischenzeitlich auftretende Krankheit oder Pathologie, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Potenzial hat, das mit der Verabreichung von Paxalisib verbundene Sicherheitsrisiko zu erhöhen oder die Ergebnisse der Studie zu verfälschen.
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige und/oder starke Enzyminduktoren oder -inhibitoren sind, die sich auf den Metabolismus von Paxalisib auswirken können (z. Bei oraler Candidiasis wird Nystatin Swish and Swish anstelle von Fluconazol verwendet).
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Paxalisib oder Metformin.
• Patienten, die sich keiner MRT-Untersuchung unterziehen können.
• Geschichte der bariatrischen Chirurgie.
• Vorgeschichte einer schweren Nephrolithiasis, die eine urologische Intervention erforderte.
• Vorgeschichte einer schweren Pankreatitis oder exokrinen Pankreasinsuffizienz.
• Geschichte der primären Hypertriglyceridämie (familiäre Chylomikronämie, familiäre Hypertriglyceridämie oder familiäre Dysbetalipoproteinämie).