Paxalisib z dietą wysokotłuszczową, niskowęglowodanową i metforminą dla glejaka wielopostaciowego

Kohorta 1: nowo zdiagnozowany MGMT niemetylowany glejak wielopostaciowy

Kryteria włączenia Kohorta 1 — nowo zdiagnozowany MGMT niemetylowany glejak wielopostaciowy:

• Potwierdzony histologicznie glejak wielopostaciowy (glejak stopnia IV wg WHO); guzy umiejscowione głównie w przedziale podnamiotowym zostaną wykluczone.
• Przeprowadzona optymalna resekcja chirurgiczna, z zadowalającym wyzdrowieniem klinicznym w ocenie badacza (pacjenci, u których „optymalna” resekcja chirurgiczna jest uważana za jedynie częściową resekcję lub biopsję, zostaną uznani za kwalifikujących się).
• Brak wyraźnych dowodów na progresję guza przez promieniowanie.
• Pacjent musiał być wcześniej poddany radioterapii. UWAGA: W przypadku pacjentów, u których skany popromienne sugerują „pseudoprogresję” wywołaną promieniowaniem, pacjenci mogą wyrazić zgodę i zostać włączeni do tego badania, ale leczenie eksperymentalne nie rozpocznie się, dopóki powtórne badanie MRI nie zostanie wykonane 4 tygodnie później (8-9 tygodni po zakończeniu promieniowania). Jeśli ten skan nie wykaże dalszej progresji guza, pomimo braku leczenia przerwą w ciągu tych poprzedzających 4 tygodni, wówczas zostanie przyjęte, że skany MRI po napromieniowaniu reprezentują raczej pseudoprogresję wywołaną promieniowaniem niż rzeczywistą progresję guza. W takim przypadku pacjenci rozpoczną leczenie paksalizybem, dietą ketogeniczną i metforminą. Ocena PFS rozpocznie się u takich pacjentów od tego punktu czasowego 8-9 tygodni. W przeciwieństwie do tego, w przypadku pacjentów, u których badanie MRI z „pseudoprogresją” po 8-9 tygodniach wykaże ciągłą progresję nowotworu, zakłada się, że ci pacjenci mają rzeczywistą progresję nowotworu i nie będą kwalifikować się do dalszego leczenia w tym badaniu. Tacy pacjenci zostaną uznani na potrzeby badania za tych, którzy wyrazili zgodę i zostali poddani badaniu przesiewowemu. Można je ocenić pod kątem toksyczności, ale nie pod kątem odpowiedzi. Takich pacjentów można zastąpić pacjentem podlegającym ocenie.
• Chemioradioterapia prowadzona zgodnie ze schematem Stuppa, przy czym podano co najmniej 90% przepisanej dawki promieniowania, a rozpoczęcie miało miejsce mniej niż sześć tygodni po operacji, a zakończenie miało miejsce 5 tygodni przed włączeniem do tego badania.
• Wykazano status niemetylowanego promotora MGMT potwierdzony przez zwalidowaną PCR lub alternatywną analizę genomową; pacjenci z metylowanym lub nieokreślonym statusem MGMT, którzy nie chcą lub z innych powodów nie mogą poddać się leczeniu temozolomidem, mogą zostać włączeni.
• Pacjenci dowolnej płci, w wieku ≥ 18 lat w momencie randomizacji.
• Pisemna, podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda na udział w tym badaniu, w formacie zatwierdzonym przez Institutional Review Board (IRB) każdej witryny.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni w ocenie badacza.
• Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70.
• W przypadku przyjmowania deksametazonu dawka wynosi < 4 mg na dobę
• Brak historii alergii lub innej nietolerancji na metforminę.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w czasie badania przesiewowego, w tym

  1. Liczba białych krwinek (WBC) > 3000/µl;
  2. Bezwzględna liczba neutrofili > 1500/mm3
  3. Liczba płytek > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobina > 10 mg/dL (dozwolone po przetoczeniu)
  5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
  6. AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
  7. Stężenie glukozy w surowicy < 140 mg/dl
  8. Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Pacjenci, u których w badaniu paskowym wykryto białkomocz ≥ 2+, powinni zostać poddani 24-godzinnej zbiórce moczu i muszą wykazać ≤ 1,0 g białka w ciągu 24 godzin LUB stosunek białka do kreatyniny w moczu ≤ 1.
• Wpływ paksalizybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (np. hormonalną lub barierową metodą kontroli urodzeń) przed rozpoczęciem badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez okres trzech miesięcy (90 dni) po jego zakończeniu, z dużą ostrożnością. Kobiety będą musiały wykazać ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed włączeniem do badania, a kobiety w okresie laktacji powinny zostać wykluczone.
• Zdolny i chętny, w ocenie badacza, do spełnienia wszystkich wymaganych protokołem zabiegów, badań i wizyt. Musi to obejmować zdolność podmiotu do przestrzegania codziennego samodzielnego podawania terapii doustnej lub niezawodnych środków do podawania przez godną zaufania stronę trzecią, taką jak krewny lub opiekun. Ponadto badani muszą być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań diety ketogenicznej. Pacjenci muszą być również zdolni i chętni do poddania się obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego czaszki i pozytonowej tomografii emisyjnej oraz otrzymywania środka kontrastowego zawierającego gadolin.

Kryteria wykluczenia Kohorta 1 — nowo zdiagnozowany MGMT niemetylowany glejak wielopostaciowy:

• Pacjenci z guzami wykazującymi zmutowaną dehydrogenazę izocytrynianową-1 lub 2 (IDH-1, 2).
• Pacjenci leczeni jakimkolwiek innym standardowym lub badanym lekiem przeciwglejakowym (np. Optune, bewacyzumab).
• Pacjenci z cukrzycą typu 1 lub źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 z HbA1C > 7,5%.
• Odstęp QT ≥ 450 ms.
• Wszelkie trwające nowotwory złośliwe wymagające leczenia obecnie lub wymagające leczenia w ciągu najbliższych 12 miesięcy.
• Każda istniejąca wcześniej lub współistniejąca choroba lub patologia, która w ocenie badacza może potencjalnie zwiększyć ryzyko bezpieczeństwa związane z podawaniem paksalizybu lub zakłócić wyniki badania.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są umiarkowanymi i (lub) silnymi induktorami lub inhibitorami enzymów, które mogą mieć wpływ na metabolizm paksalizybu.
• Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na paksalizyb lub metforminę.
• Pacjenci, których nie można poddać badaniu MRI.
• Progresja nowotworu poprzez chemioradioterapię (patrz punkt 4.2.1.4 powyżej w kwestii wywołanej promieniowaniem "pseudoprogresji").
• Historia chirurgii bariatrycznej.
• Historia ciężkiej kamicy nerkowej wymagającej interwencji urologicznej.
• Historia ciężkiego zapalenia trzustki lub zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki.
• Historia pierwotnej hipertriglicerydemii (rodzinna chylomikronemia, rodzinna hipertriglicerydemia lub rodzinna dysbetalipoproteinemia).

Kohorta 2: Nawracający glejak wielopostaciowy

Kryteria włączenia Kohorta 2 — nawracający glejak wielopostaciowy:

• Potwierdzony histologicznie, przy wstępnej diagnozie i/lub w czasie nawrotu, glejak wielopostaciowy (glejak stopnia IV wg WHO); guzy umiejscowione głównie w przedziale podnamiotowym zostaną wykluczone.
• Radiologicznie potwierdzona progresja choroby po minimum 3 miesiącach od zakończenia chemioradioterapii.
• Wcześniej leczony radioterapią definitywną frakcjonowaną zgodnie z wytycznymi NCCN dotyczącymi radioterapii GBM.
• Dowolny status metylacji promotora MGMT jest dopuszczalny.
• Pacjenci dowolnej płci, w wieku ≥ 18 lat w momencie randomizacji.
• Pisemna, podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda na udział w tym badaniu, w formacie zatwierdzonym przez Institutional Review Board (IRB) każdej witryny.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni w ocenie badacza.
• Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70.
• W przypadku przyjmowania deksametazonu dawka wynosi < 4 mg na dobę
• Brak historii alergii lub innej nietolerancji na metforminę.

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w czasie badania przesiewowego, w tym

  1. Liczba białych krwinek (WBC) > 3000/µl;
  2. bezwzględna liczba neutrofili > 1500/mm3
  3. Liczba płytek > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobina > 10 mg/dL (dozwolone po przetoczeniu)
  5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
  6. AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
  7. Stężenie glukozy w surowicy < 140 mg/dl
  8. Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Pacjenci, u których w badaniu paskowym wykryto białkomocz ≥ 2+, powinni zostać poddani 24-godzinnej zbiórce moczu i muszą wykazać ≤ 1,0 g białka w ciągu 24 godzin LUB stosunek białka do kreatyniny w moczu ≤ 1.

• Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawrotu lub progresji nowotworu, będą kwalifikować się, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:

  1. Odzyskali skutki operacji
  2. Choroba resztkowa po resekcji nawrotu guza nie jest warunkiem zakwalifikowania do badania. Aby najlepiej ocenić zakres choroby resztkowej po operacji, należy wykonać MRI:

  I. Nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym LUB ii. Co najmniej 4 tygodnie po operacji W obu przypadkach muszą również mieć to w ciągu 21 dni od rejestracji i przyjmować dawkę sterydu (<4 mg dex), która była stabilna przez co najmniej 5 dni przed rejestracją dawki sterydu, która jest stabilny od co najmniej 5 dni. Jeśli dawka steroidu zostanie zwiększona (ale nie, jeśli zostanie zmniejszona) między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe MRI na stabilnej dawce steroidu przez co najmniej 5 dni

• Wpływ paksalizybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (np. hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez okres trzech miesięcy (90 dni ) później z dużą ostrożnością. Kobiety będą musiały wykazać ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed włączeniem do badania, a kobiety w okresie laktacji powinny zostać wykluczone.
• Zdolny i chętny, w ocenie badacza, do spełnienia wszystkich wymaganych protokołem zabiegów, badań i wizyt. Musi to obejmować zdolność podmiotu do przestrzegania codziennego samodzielnego podawania terapii doustnej lub niezawodnych środków do podawania przez godną zaufania stronę trzecią, taką jak krewny lub opiekun. Ponadto badani muszą być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań diety ketogenicznej. Pacjenci muszą być również zdolni i chętni do poddania się obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego czaszki i pozytonowej tomografii emisyjnej oraz otrzymywania środka kontrastowego zawierającego gadolin.

Kryteria wykluczenia Kohorta 2 – Nawracający glejak wielopostaciowy:

• Pacjenci z guzami wykazującymi zmutowaną dehydrogenazę izocytrynianową-1 lub 2 (IDH-1, 2).
• Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie bewacyzumabem, innymi inhibitorami PI3K lub inhibitorami szlaku PI3K (np. inhibitory mTOR).
• Obecnie pacjenci w trakcie choroby są na diecie ketogenicznej przez ponad 2 tygodnie.
• Pacjenci z cukrzycą typu 1 lub źle kontrolowaną cukrzycą typu 2 z HbA1C > 7,5%.
• Odstęp QT ≥ 450 ms.
• Wszelkie trwające nowotwory złośliwe wymagające leczenia obecnie lub wymagające leczenia w ciągu najbliższych 12 miesięcy.
• Każda istniejąca wcześniej lub współistniejąca choroba lub patologia, która w ocenie badacza może potencjalnie zwiększyć ryzyko bezpieczeństwa związane z podawaniem paksalizybu lub zakłócić wyniki badania.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są umiarkowanymi i (lub) silnymi induktorami lub inhibitorami enzymów, które mogą mieć wpływ na metabolizm paksalizybu (np. W przypadku kandydozy jamy ustnej zamiast flukonazolu będzie stosowana nystatyna i połykanie).
• Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na paksalizyb lub metforminę.
• Pacjenci, których nie można poddać badaniu MRI.
• Historia chirurgii bariatrycznej.
• Historia ciężkiej kamicy nerkowej wymagającej interwencji urologicznej.
• Historia ciężkiego zapalenia trzustki lub zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki.
• Historia pierwotnej hipertriglicerydemii (rodzinna chylomikronemia, rodzinna hipertriglicerydemia lub rodzinna dysbetalipoproteinemia).