Paxalisib com uma dieta rica em gordura, pobre em carboidratos e metformina para glioblastoma

Coorte 1: Glioblastoma não metilado MGMT recém-diagnosticado

Critérios de inclusão Coorte 1 - Glioblastoma não metilado MGMT recentemente diagnosticado:

• Glioblastoma confirmado histologicamente (glioma grau IV da OMS); tumores situados principalmente no compartimento infratentorial serão excluídos.
• Ressecção cirúrgica ótima realizada, com recuperação clínica satisfatória no julgamento do investigador (pacientes para os quais a ressecção cirúrgica "ótima" é considerada apenas uma ressecção subtotal ou uma biópsia serão considerados elegíveis).
• Nenhuma evidência clara de progressão do tumor através da radiação.
• O paciente deve ter feito radiação anterior. NOTA: Para pacientes com varreduras pós-radiação sugestivas de "pseudoprogressão" induzida por radiação, os pacientes podem ser consentidos e inscritos neste estudo, mas o tratamento experimental não será iniciado até que uma ressonância magnética repetida seja obtida 4 semanas depois (8-9 semanas após a conclusão de radiação). Se esse exame não mostrar mais progressão do tumor, apesar de nenhum tratamento de intervalo nas 4 semanas anteriores, será assumido que os exames de ressonância magnética pós-radiação representam pseudoprogressão induzida por radiação em vez de verdadeira progressão do tumor. Nesse caso, os pacientes iniciarão o tratamento com paxalisibe, dieta cetogênica e metformina. A avaliação da PFS começará para esses pacientes a partir deste ponto de tempo de 8 a 9 semanas. Por outro lado, para pacientes cujo exame de ressonância magnética de "avaliação de pseudoprogressão" de 8-9 semanas mostra progressão tumoral contínua, esses pacientes serão considerados como tendo progressão tumoral verdadeira e não serão elegíveis para permanecer tratados neste estudo. Esses pacientes serão considerados para o bem do estudo como consentidos e selecionados. Eles serão avaliáveis ​​para toxicidade, mas não avaliáveis ​​para resposta. Esses pacientes podem ser substituídos por um paciente avaliável.
• Quimiorradioterapia administrada de acordo com o regime Stupp, com pelo menos 90% da dosagem prescrita de radiação administrada e com início ocorrendo menos de seis semanas após a cirurgia e conclusão ocorrendo 5 semanas antes da inclusão neste estudo.
• Status de promotor MGMT não metilado demonstrado confirmado por PCR validado ou análise genômica alternativa; indivíduos com status de MGMT metilado ou indeterminado que não desejam ou são incapazes de se submeter ao tratamento com temozolomida podem ser inscritos.
• Pacientes de qualquer gênero, com idade ≥ 18 anos no momento da randomização.
• Consentimento informado por escrito, assinado e datado para participar deste estudo, em um formato aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) de cada local.
• Expectativa de vida > 12 semanas no julgamento do investigador.
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• Se estiver recebendo dexametasona, a dose é < 4 mg por dia
• Sem história de alergia ou outra intolerância à metformina.

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea no momento da triagem, incluindo

  1. Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3.000/µL;
  2. Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mm3
  3. Contagem de plaquetas > 100.000/mm3;
  4. Hemoglobina > 10 mg/dL (permitido pós-transfusão)
  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  6. AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
  7. Glicose sérica < 140 mg/dL
  8. Vareta de urina para proteinúria < 2+. Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1,0 g de proteína em 24 horas OU relação proteína/creatinina na urina ≤ 1.
• Os efeitos de paxalisibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados (p. método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por um período de três meses (90 dias) depois com muita cautela. Indivíduos do sexo feminino serão obrigados a demonstrar um teste de gravidez de urina negativo antes da entrada no estudo e os indivíduos que estão amamentando devem ser excluídos.
• Capaz e disposto, no julgamento do investigador, a cumprir todos os tratamentos, investigações e visitas exigidos pelo protocolo. Isso deve incluir a capacidade do sujeito de cumprir a autoadministração diária de uma terapia oral ou meios confiáveis ​​para o tratamento a ser administrado por um terceiro confiável, como um parente ou cuidador. Além disso, os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos de uma dieta cetogênica. Os indivíduos também devem ser capazes e dispostos a se submeter a ressonância magnética craniana e tomografia por emissão de pósitrons e a receber um agente de contraste contendo gadolínio.

Critérios de exclusão Coorte 1 - Glioblastoma não metilado MGMT diagnosticado recentemente:

• Pacientes com tumores exibindo isocitrato desidrogenase-1 ou 2 mutado (IDH-1, 2).
• Pacientes recebendo tratamento com qualquer outro agente antiglioma padrão ou em investigação (por exemplo, Optune, bevacizumabe).
• Pacientes com diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 mal controlado com A1C > 7,5%.
• Intervalo QT de ≥ 450 mseg.
• Qualquer malignidade em curso que exija tratamento atualmente ou que necessite de tratamento nos próximos 12 meses.
• Qualquer doença ou patologia pré-existente ou intercorrente que, na opinião do investigador, tenha o potencial de aumentar o risco de segurança associado à administração de paxalisibe ou de confundir os resultados do estudo.
• Doentes a receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam indutores ou inibidores enzimáticos moderados e/ou potentes que possam ter um efeito no metabolismo de paxalisib.
• Hipersensibilidade ou intolerância conhecida a paxalisibe ou metformina.
• Pacientes incapazes de se submeter a uma ressonância magnética.
• Progressão do tumor por quimiorradiação (consulte a seção 4.2.1.4 acima em relação à questão da "pseudoprogressão" induzida por radiação).
• História da cirurgia bariátrica.
• História de nefrolitíase grave que requer intervenção urológica.
• História de pancreatite grave ou insuficiência pancreática exócrina.
• História de hipertrigliceridemia primária (quilomicronemia familiar, hipertrigliceridemia familiar ou disbetalipoproteinemia familiar).

Coorte 2: Glioblastoma recorrente

Critérios de inclusão Coorte 2 - Glioblastoma recorrente:

• Confirmado histologicamente, no diagnóstico inicial e/ou no momento da recorrência, glioblastoma (glioma grau IV da OMS); tumores situados principalmente no compartimento infratentorial serão excluídos.
• Progressão da doença confirmada radiologicamente em um mínimo de três meses após o término da quimiorradioterapia.
• Tendo sido previamente tratado com radiação fracionada definitiva consistente com as diretrizes da NCCN para radioterapia de GBM.
• Qualquer estado de metilação do promotor MGMT é aceitável.
• Pacientes de qualquer gênero, com idade ≥ 18 anos no momento da randomização.
• Consentimento informado por escrito, assinado e datado para participar deste estudo, em um formato aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) de cada local.
• Expectativa de vida > 12 semanas no julgamento do investigador.
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• Se estiver recebendo dexametasona, a dose é < 4 mg por dia
• Sem história de alergia ou outra intolerância à metformina.

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea no momento da triagem, incluindo

  1. Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3.000/µL;
  2. contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mm3
  3. Contagem de plaquetas > 100.000/mm3;
  4. Hemoglobina > 10 mg/dL (permitido pós-transfusão)
  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  6. AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
  7. Glicose sérica < 140 mg/dL
  8. Vareta de urina para proteinúria < 2+. Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1,0 g de proteína em 24 horas OU relação proteína/creatinina na urina ≤ 1.

• Pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

  1. Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia
  2. Doença residual após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma ressonância magnética deve ser realizada:

  eu. Até 96 horas no pós-operatório imediato OU ii. Pelo menos 4 semanas após a cirurgia Em ambos os casos, eles também precisam tê-lo dentro de 21 dias após o registro e estar em uma dosagem de esteróides (<4mg de dex) estável por pelo menos 5 dias antes do registro em uma dosagem de esteróides que está estável há pelo menos 5 dias. Se a dose de esteróide for aumentada (mas não se for diminuída) entre a data da imagem e o registro, uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária em uma dosagem de esteróide estável por pelo menos 5 dias

• Os efeitos de paxalisibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (por exemplo, método anticoncepcional hormonal ou de barreira) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por um período de três meses (90 dias ) depois com muita cautela. Indivíduos do sexo feminino serão obrigados a demonstrar um teste de gravidez de urina negativo antes da entrada no estudo e os indivíduos que estão amamentando devem ser excluídos.
• Capaz e disposto, no julgamento do investigador, a cumprir todos os tratamentos, investigações e visitas exigidos pelo protocolo. Isso deve incluir a capacidade do sujeito de cumprir a autoadministração diária de uma terapia oral ou meios confiáveis ​​para o tratamento a ser administrado por um terceiro confiável, como um parente ou cuidador. Além disso, os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos de uma dieta cetogênica. Os indivíduos também devem ser capazes e dispostos a se submeter a ressonância magnética craniana e tomografia por emissão de pósitrons e a receber um agente de contraste contendo gadolínio.

Critérios de exclusão Coorte 2 - Glioblastoma recorrente:

• Pacientes com tumores exibindo isocitrato desidrogenase-1 ou 2 mutado (IDH-1, 2).
• Pacientes recebendo tratamento prévio com bevacizumabe, outros inibidores de PI3K ou inibidores da via PI3K (por exemplo, inibidores de mTOR).
• Os pacientes atualmente estão durante o curso de sua doença em uma dieta cetogênica por mais de 2 semanas.
• Pacientes com diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 mal controlado com A1C > 7,5%.
• Intervalo QT de ≥ 450 mseg.
• Qualquer malignidade em curso que exija tratamento atualmente ou que necessite de tratamento nos próximos 12 meses.
• Qualquer doença ou patologia pré-existente ou intercorrente que, na opinião do investigador, tenha o potencial de aumentar o risco de segurança associado à administração de paxalisibe ou de confundir os resultados do estudo.
• Doentes a receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam indutores ou inibidores enzimáticos moderados e/ou potentes que possam ter um efeito no metabolismo de paxalisib (p. Nistatina swish e engolir, em vez de fluconazol, será usado para candidíase oral).
• Hipersensibilidade ou intolerância conhecida a paxalisibe ou metformina.
• Pacientes incapazes de se submeter a uma ressonância magnética.
• História da cirurgia bariátrica.
• História de nefrolitíase grave que requer intervenção urológica.
• História de pancreatite grave ou insuficiência pancreática exócrina.
• História de hipertrigliceridemia primária (quilomicronemia familiar, hipertrigliceridemia familiar ou disbetalipoproteinemia familiar).