Paxalisib avec un régime riche en graisses et faible en glucides et de la metformine pour le glioblastome

Cohorte 1 : Glioblastome MGMT non méthylé nouvellement diagnostiqué

Critères d'inclusion Cohorte 1 - Glioblastome MGMT non méthylé nouvellement diagnostiqué :

• Glioblastome histologiquement confirmé (gliome de grade IV de l'OMS); les tumeurs situées principalement dans le compartiment sous-tentoriel seront exclues.
• Résection chirurgicale optimale réalisée, avec une récupération clinique satisfaisante au jugement de l'investigateur (les patients pour lesquels la résection chirurgicale "optimale" est considérée uniquement comme une résection sous-totale ou une biopsie, seront considérés comme éligibles).
• Aucune preuve claire de progression tumorale par rayonnement.
• Le patient doit avoir subi une radiothérapie antérieure. REMARQUE : Pour les patients dont les examens post-irradiation suggèrent une « pseudo progression » induite par les rayonnements, les patients peuvent être consentants et inscrits à cet essai, mais le traitement expérimental ne commencera qu'après l'obtention d'une nouvelle IRM 4 semaines plus tard (8 à 9 semaines après la fin de rayonnement). Si cette analyse ne montre aucune autre progression tumorale, malgré l'absence de traitement d'intervalle au cours des 4 semaines précédentes, on supposera que les IRM post-irradiation représentent une pseudo-progression radio-induite plutôt qu'une véritable progression tumorale. Dans un tel cas, les patients commenceront un traitement par le paxalisib, le régime cétogène et la metformine. L'évaluation de la SSP commencera pour ces patients à partir de ce point de temps de 8 à 9 semaines. En revanche, pour les patients dont l'IRM « d'évaluation de la pseudo-progression » de 8 à 9 semaines montre une progression tumorale continue, ces patients seront supposés avoir une véritable progression tumorale et ne seront pas éligibles pour continuer à être traités dans cette étude. Ces patients seront considérés pour le bien de l'étude comme ayant consenti et dépisté. Ils seront évaluables pour la toxicité mais non évaluables pour la réponse. Ces patients peuvent être remplacés par un patient évaluable.
• Chimioradiothérapie administrée selon le schéma de Stupp, avec au moins 90 % de la dose de rayonnement prescrite administrée, et avec un début survenant moins de six semaines après la chirurgie et une fin survenant 5 semaines avant l'inclusion dans cette étude.
• Statut de promoteur MGMT non méthylé démontré confirmé par PCR validée ou analyse génomique alternative ; les sujets avec un statut MGMT méthylé ou indéterminé qui ne veulent pas ou ne peuvent pas suivre un traitement par témozolomide peuvent être inclus.
• Patients de tout sexe, âgés de ≥ 18 ans au moment de la randomisation.
• Consentement éclairé écrit, signé et daté pour participer à cette étude, dans un format approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) de chaque site.
• Espérance de vie > 12 semaines au jugement de l'investigateur.
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• Si vous recevez de la dexaméthasone, la dose est < 4 mg par jour
• Aucun antécédent d'allergie ou d'autre intolérance à la metformine.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse au moment du dépistage, y compris

  1. Numération des globules blancs (GB) > 3 000/µL ;
  2. Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mm3
  3. Numération plaquettaire > 100 000/mm3 ;
  4. Hémoglobine > 10 mg/dL (post-transfusion autorisée)
  5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
  6. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
  7. Glycémie < 140 mg/dL
  8. Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors d'une analyse d'urine sur bandelette doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer ≤ 1,0 g de protéines en 24 heures, OU un rapport protéines/créatinine urinaires ≤ 1.
• Les effets du paxalisib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (par ex. méthode de contraception hormonale ou barrière) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant une période de trois mois (90 jours) par la suite avec une grande prudence. Les sujets féminins devront démontrer un test de grossesse urinaire négatif avant l'entrée dans l'étude et les sujets qui allaitent doivent être exclus.
• Capable et disposé, au jugement de l'investigateur, à respecter tous les traitements, investigations et visites requis par le protocole. Cela doit inclure la capacité pour le sujet de se conformer à l'auto-administration quotidienne d'une thérapie orale, ou des moyens fiables pour que le traitement soit administré par un tiers fiable tel qu'un parent ou un soignant. De plus, les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux exigences d'un régime cétogène. Les sujets doivent également être capables et disposés à subir une imagerie par résonance magnétique crânienne et une tomographie par émission de positrons, et à recevoir un agent de contraste contenant du gadolinium.

Critères d'exclusion Cohorte 1 - Glioblastome MGMT non méthylé nouvellement diagnostiqué :

• Patients atteints de tumeurs présentant une mutation de l'isocitrate déshydrogénase-1 ou 2 (IDH-1, 2).
• Les patients recevant un traitement avec tout autre agent anti-gliome standard ou expérimental (par ex. Optune, bevacizumab).
• Patients diabétiques de type 1 ou diabétiques de type 2 mal contrôlés avec A1C > 7,5 %.
• Intervalle QT ≥ 450 msec.
• Toute tumeur maligne en cours nécessitant un traitement actuellement ou susceptible de nécessiter un traitement dans les 12 prochains mois.
• Toute maladie ou pathologie préexistante ou intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, a le potentiel d'augmenter le risque de sécurité associé à l'administration de paxalisib, ou de fausser les résultats de l'étude.
• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques modérés et/ou puissants pouvant avoir un effet sur le métabolisme du paxalisib.
• Hypersensibilité ou intolérance connue au paxalisib ou à la metformine.
• Patients incapables de subir une IRM.
• Progression tumorale par chimioradiothérapie (voir rubrique 4.2.1.4 ci-dessus concernant la question de la « pseudo progression » induite par les rayonnements).
• Histoire de la chirurgie bariatrique.
• Antécédents de néphrolithiase sévère nécessitant une intervention urologique.
• Antécédents de pancréatite sévère ou d'insuffisance pancréatique exocrine.
• Antécédents d'hypertriglycéridémie primaire (chylomicronémie familiale, hypertriglycéridémie familiale ou dysbêtalipoprotéinémie familiale).

Cohorte 2 : Glioblastome récurrent

Critères d'inclusion Cohorte 2 - Glioblastome récurrent :

• Confirmé histologiquement, lors du diagnostic initial et/ou au moment de la récidive, glioblastome (gliome de grade IV de l'OMS) ; les tumeurs situées principalement dans le compartiment sous-tentoriel seront exclues.
• Progression de la maladie confirmée par radiologie au moins trois mois après la fin de la chimioradiothérapie.
• Avoir déjà été traité avec un rayonnement fractionné définitif conformément aux directives du NCCN pour la radiothérapie du GBM.
• Tout état de méthylation du promoteur MGMT est acceptable.
• Patients de tout sexe, âgés de ≥ 18 ans au moment de la randomisation.
• Consentement éclairé écrit, signé et daté pour participer à cette étude, dans un format approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) de chaque site.
• Espérance de vie > 12 semaines au jugement de l'investigateur.
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• Si vous recevez de la dexaméthasone, la dose est < 4 mg par jour
• Aucun antécédent d'allergie ou d'autre intolérance à la metformine.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse au moment du dépistage, y compris

  1. Numération des globules blancs (GB) > 3 000/µL ;
  2. nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mm3
  3. Numération plaquettaire > 100 000/mm3 ;
  4. Hémoglobine > 10 mg/dL (post-transfusion autorisée)
  5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
  6. AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
  7. Glycémie < 140 mg/dL
  8. Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors d'une analyse d'urine sur bandelette doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer ≤ 1,0 g de protéines en 24 heures, OU un rapport protéines/créatinine urinaires ≤ 1.

• Les patients ayant subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent :

  1. Ils se sont remis des effets de la chirurgie
  2. La maladie résiduelle après la résection d'une tumeur récurrente n'est pas obligatoire pour l'éligibilité à l'étude. Pour évaluer au mieux l'étendue de la maladie résiduelle postopératoire, une IRM doit être réalisée :

  je. Au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate OU ii. Au moins 4 semaines après l'opération Dans les deux cas, ils doivent également l'avoir dans les 21 jours suivant l'inscription et être sous une dose de stéroïdes (<4 mg de dex) stable pendant au moins 5 jours avant l'inscription sur une dose de stéroïdes qui est stable depuis au moins 5 jours. Si la dose de stéroïdes est augmentée (mais pas si elle a diminué) entre la date de l'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM de référence est requise sur une dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours

• Les effets du paxalisib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (p. ) ensuite avec beaucoup de prudence. Les sujets féminins devront démontrer un test de grossesse urinaire négatif avant l'entrée dans l'étude et les sujets qui allaitent doivent être exclus.
• Capable et disposé, au jugement de l'investigateur, à respecter tous les traitements, investigations et visites requis par le protocole. Cela doit inclure la capacité pour le sujet de se conformer à l'auto-administration quotidienne d'une thérapie orale, ou des moyens fiables pour que le traitement soit administré par un tiers fiable tel qu'un parent ou un soignant. De plus, les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux exigences d'un régime cétogène. Les sujets doivent également être capables et disposés à subir une imagerie par résonance magnétique crânienne et une tomographie par émission de positrons, et à recevoir un agent de contraste contenant du gadolinium.

Critères d'exclusion Cohorte 2 - Glioblastome récurrent :

• Patients atteints de tumeurs présentant une mutation de l'isocitrate déshydrogénase-1 ou 2 (IDH-1, 2).
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par bevacizumab, d'autres inhibiteurs de PI3K ou des inhibiteurs de la voie PI3K (par ex. inhibiteurs de mTOR).
• Les patients suivent actuellement au cours de leur maladie un régime cétogène pendant plus de 2 semaines.
• Patients diabétiques de type 1 ou diabétiques de type 2 mal contrôlés avec A1C > 7,5 %.
• Intervalle QT ≥ 450 msec.
• Toute tumeur maligne en cours nécessitant un traitement actuellement ou susceptible de nécessiter un traitement dans les 12 prochains mois.
• Toute maladie ou pathologie préexistante ou intercurrente qui, de l'avis de l'investigateur, a le potentiel d'augmenter le risque de sécurité associé à l'administration de paxalisib, ou de fausser les résultats de l'étude.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques modérés et/ou puissants pouvant avoir un effet sur le métabolisme du paxalisib (par ex. Nystatin Swish and Swish, plutôt que Fluconazole, sera utilisé pour la candidose buccale).
• Hypersensibilité ou intolérance connue au paxalisib ou à la metformine.
• Patients incapables de subir une IRM.
• Histoire de la chirurgie bariatrique.
• Antécédents de néphrolithiase sévère nécessitant une intervention urologique.
• Antécédents de pancréatite sévère ou d'insuffisance pancréatique exocrine.
• Antécédents d'hypertriglycéridémie primaire (chylomicronémie familiale, hypertriglycéridémie familiale ou dysbêtalipoprotéinémie familiale).