Paksalisibi, jossa on runsaasti rasvaa, vähähiilihydraattista ruokavaliota ja metformiinia glioblastooman hoitoon

Kohortti 1: Äskettäin diagnosoitu MGMT metyloitumaton glioblastooma

Sisällyskriteerien kohortti 1 – äskettäin diagnosoitu MGMT metyloitumaton glioblastooma:

• Histologisesti vahvistettu glioblastooma (WHO:n asteen IV gliooma); kasvaimet, jotka sijaitsevat pääasiassa infratentoriaalisessa osastossa, suljetaan pois.
• Tehty optimaalinen kirurginen resektio ja tyydyttävä kliininen toipuminen tutkijan harkinnan mukaan (potilaat, joille "optimaalinen" kirurginen resektio katsotaan vain välileikkauksena tai biopsiana, katsotaan kelvollisiksi).
• Ei selviä todisteita kasvaimen etenemisestä säteilyn vaikutuksesta.
• Potilaalla on täytynyt olla aiemmin säteilytetty. HUOMAUTUS: Potilaille, joilla on säteilyn jälkeiset skannaukset, jotka viittaavat säteilyn aiheuttamaan "pseudoprogressioon", potilaat voidaan hyväksyä ja osallistua tähän tutkimukseen, mutta tutkimushoitoa ei aloiteta ennen kuin uusi MRI-skannaus tehdään 4 viikkoa myöhemmin (8-9 viikkoa valmistumisen jälkeen). säteilystä). Jos tämä skannaus ei osoita lisätuumorin etenemistä, vaikka välihoitoa ei ole tehty edeltävien 4 viikon aikana, oletetaan, että säteilyn jälkeiset MRI-skannaukset edustavat säteilyn aiheuttamaa pseudoprogressiota eikä todellista kasvaimen etenemistä. Tässä tapauksessa potilaat aloittavat hoidon paksalisibilla, ketogeenisellä ruokavaliolla ja metformiinilla. PFS:n arviointi aloitetaan tällaisilla potilailla tästä 8-9 viikon ajankohdasta. Sitä vastoin potilailla, joiden 8-9 viikon "pseudoprogression arvioinnin" MRI-skannaus osoittaa kasvaimen jatkuvan etenemisen, näillä potilailla oletetaan olevan todellinen kasvaimen eteneminen, eivätkä he ole oikeutettuja jatkamaan hoitoa tässä tutkimuksessa. Tällaiset potilaat katsotaan tutkimuksen vuoksi suostumuksiksi ja seulotaan. Niiden myrkyllisyys voidaan arvioida, mutta vastetta ei voida arvioida. Tällaiset potilaat voidaan korvata arvioitavalla potilaalla.
• Stupp-ohjelman mukaisesti annettu kemoradioterapia, jossa vähintään 90 % määrätystä säteilyannoksesta annettiin, ja aloitus tapahtuu alle kuusi viikkoa leikkauksen jälkeen ja päättyy 5 viikkoa ennen tähän tutkimukseen kertymistä.
• Osoitettu metyloitumattoman MGMT-promoottorin tila, joka on vahvistettu validoidulla PCR:llä tai vaihtoehtoisella genomianalyysillä; Tutkimuspotilaita, joilla on metyloitunut tai määrittelemätön MGMT-status ja jotka eivät halua tai muutoin eivät voi saada temotsolomidihoitoa, voidaan ottaa mukaan.
• Mitä tahansa sukupuolta olevat potilaat, joiden ikä on ≥ 18 vuotta satunnaistamisen aikaan.
• Kirjallinen, allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus osallistua tähän tutkimukseen kunkin sivuston Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymässä muodossa.
• Elinajanodote > 12 viikkoa tutkijan arvion mukaan.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70.
• Jos saat deksametasonia, annos on < 4 mg päivässä
• Ei allergiaa tai muuta intoleranssia metformiinille.

• Riittävä elinten ja luuytimen toiminta seulonnan aikana, mukaan lukien

  1. Valkosolujen määrä (WBC) > 3 000/µl;
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/mm3
  3. Verihiutalemäärä > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobiini > 10 mg/dl (sallittu verensiirron jälkeen)
  5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  6. AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Seerumin glukoosi < 140 mg/dl
  8. Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+. Potilaille, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsan analyysissä, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän tulee osoittaa ≤ 1,0 g proteiinia 24 tunnissa TAI Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde ≤ 1.
• Paksalisibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (esim. hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn) ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja kolmen kuukauden ajan (90 päivää) sen jälkeen erittäin varovaisesti. Naispuolisten koehenkilöiden on osoitettava negatiivinen virtsaraskaustesti ennen tutkimukseen osallistumista, ja imettävät koehenkilöt tulee sulkea pois.
• Pystyy ja haluaa tutkijan harkinnan mukaan suorittaa kaikki protokollan edellyttämät hoidot, tutkimukset ja käynnit. Tähän tulee sisältyä potilaan kyky noudattaa päivittäistä suun kautta annettavaa hoitoa itse tai luotettavat keinot luotettavan kolmannen osapuolen, kuten sukulaisen tai hoitajan, antamaan hoitoon. Lisäksi koehenkilöiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan ketogeenisen ruokavalion vaatimuksia. Tutkittavien on myös kyettävä ja haluttava kallon magneettikuvaukseen ja positroniemissiotomografiaan sekä gadoliinia sisältävään varjoaineeseen.

Poissulkemiskriteerien kohortti 1 – äskettäin diagnosoitu MGMT metyloitumaton glioblastooma:

• Potilaat, joilla on mutatoitunutta isositraattidehydrogenaasi-1 tai 2 (IDH-1, 2) kasvaimia.
• Potilaat, jotka saavat hoitoa muilla tavanomaisilla tai tutkituilla glioomalääkkeillä (esim. Optune, bevasitsumabi).
• Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes tai huonosti hallinnassa oleva tyypin 2 diabetes, joiden A1C > 7,5 %.
• QT-aika ≥ 450 ms.
• Mikä tahansa meneillään oleva pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii hoitoa tällä hetkellä tai jonka odotetaan tarvitsevan hoitoa seuraavien 12 kuukauden aikana.
• Mikä tahansa olemassa oleva tai toistuva sairaus tai patologia, joka tutkijan arvion mukaan voi lisätä paksalisibin antamiseen liittyvää turvallisuusriskiä tai hämmentää tutkimuksen tuloksia.
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat kohtalaisia ​​ja/tai tehokkaita entsyymien indusoijia tai estäjiä, jotka voivat vaikuttaa paksalisibin metaboliaan.
• Tunnettu yliherkkyys tai intoleranssi paksalisibille tai metformiinille.
• Potilaat, jotka eivät voi tehdä MRI-skannausta.
• Kasvaimen eteneminen kemoradiation kautta (katso kohta 4.2.1.4 edellä koskien kysymystä säteilyn aiheuttamasta "pseudoprogressiosta").
• Bariatrisen kirurgian historia.
• Aiemmin ollut vaikea munuaiskivitaasi, joka vaatii urologista hoitoa.
• Aiempi vaikea haimatulehdus tai haiman eksokriininen vajaatoiminta.
• Primaarinen hypertriglyseridemia historiassa (familiaalinen kylomikronemia, familiaalinen hypertriglyseridemia tai familiaalinen dysbetalipoproteinemia).

Kohortti 2: Toistuva glioblastooma

Sisällyttämiskriteerien kohortti 2 – Toistuva glioblastooma:

• Histologisesti vahvistettu, alkudiagnoosin yhteydessä ja/tai uusiutumisen yhteydessä glioblastooma (WHO:n asteen IV gliooma); kasvaimet, jotka sijaitsevat pääasiassa infratentoriaalisessa osastossa, suljetaan pois.
• Radiologisesti varmistettu taudin eteneminen vähintään kolmen kuukauden kuluttua kemosädehoidon päättymisestä.
• Häntä on aiemmin hoidettu lopullisella fraktioidulla säteilyllä, joka on yhdenmukainen GBM:n sädehoidon NCCN-ohjeiden kanssa.
• Mikä tahansa MGMT-promoottorin metylaatiostatus on hyväksyttävä.
• Mitä tahansa sukupuolta olevat potilaat, joiden ikä on ≥ 18 vuotta satunnaistamisen aikaan.
• Kirjallinen, allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus osallistua tähän tutkimukseen kunkin sivuston Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymässä muodossa.
• Elinajanodote > 12 viikkoa tutkijan arvion mukaan.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70.
• Jos saat deksametasonia, annos on < 4 mg päivässä
• Ei allergiaa tai muuta intoleranssia metformiinille.

• Riittävä elinten ja luuytimen toiminta seulonnan aikana, mukaan lukien

  1. Valkosolujen määrä (WBC) > 3 000/µl;
  2. absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/mm3
  3. Verihiutalemäärä > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobiini > 10 mg/dl (sallittu verensiirron jälkeen)
  5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  6. AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Seerumin glukoosi < 140 mg/dl
  8. Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+. Potilaille, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsan analyysissä, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän tulee osoittaa ≤ 1,0 g proteiinia 24 tunnissa TAI Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde ≤ 1.

• Potilaat, joille on äskettäin tehty uusiutuvan tai progressiivisen kasvaimen resektio, ovat kelpoisia, kunhan kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

  1. He ovat toipuneet leikkauksen vaikutuksista
  2. Toistuvan kasvaimen resektio jälkeinen jäännössairaus ei ole pakollinen kelpoisuus tutkimukseen. Jäljellä olevan taudin laajuuden arvioimiseksi leikkauksen jälkeen on tehtävä MRI:

  i. Viimeistään 96 tuntia välittömästi leikkauksen jälkeisenä aikana TAI ii. Vähintään 4 viikkoa leikkauksen jälkeen Molemmissa tapauksissa heillä on oltava se 21 päivän sisällä rekisteröinnistä ja steroidiannoksella (< 4 mg deksiä), joka on ollut vakaa vähintään 5 päivää ennen rekisteröintiä steroidiannoksella, joka on ollut vakaa vähintään 5 päivää. Jos steroidiannosta suurennetaan (mutta ei jos sitä pienennetään) kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välillä, tarvitaan uusi lähtötason magneettikuvaus vakaalla steroidiannoksella vähintään 5 päivän ajan.

• Paksalisibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisymenetelmän (esim. hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän) käytöstä ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja kolmen kuukauden ajan (90 päivää) ) jälkeenpäin hyvin varovaisesti. Naispuolisten koehenkilöiden on osoitettava negatiivinen virtsaraskaustesti ennen tutkimukseen osallistumista, ja imettävät koehenkilöt tulee sulkea pois.
• Pystyy ja haluaa tutkijan harkinnan mukaan suorittaa kaikki protokollan edellyttämät hoidot, tutkimukset ja käynnit. Tähän tulee sisältyä potilaan kyky noudattaa päivittäistä suun kautta annettavaa hoitoa itse tai luotettavat keinot luotettavan kolmannen osapuolen, kuten sukulaisen tai hoitajan, antamaan hoitoon. Lisäksi koehenkilöiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan ketogeenisen ruokavalion vaatimuksia. Tutkittavien on myös kyettävä ja haluttava kallon magneettikuvaukseen ja positroniemissiotomografiaan sekä gadoliinia sisältävään varjoaineeseen.

Poissulkemiskriteerien kohortti 2 – toistuva glioblastooma:

• Potilaat, joilla on mutatoitunutta isositraattidehydrogenaasi-1 tai 2 (IDH-1, 2) kasvaimia.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa bevasitsumabilla, muilla PI3K-estäjillä tai PI3K-reitin estäjillä (esim. mTOR-estäjät).
• Tällä hetkellä potilaat ovat sairautensa aikana ketogeenisellä ruokavaliolla yli 2 viikkoa.
• Potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes tai huonosti hallinnassa oleva tyypin 2 diabetes, joiden A1C > 7,5 %.
• QT-aika ≥ 450 ms.
• Mikä tahansa meneillään oleva pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii hoitoa tällä hetkellä tai jonka odotetaan tarvitsevan hoitoa seuraavien 12 kuukauden aikana.
• Mikä tahansa olemassa oleva tai toistuva sairaus tai patologia, joka tutkijan arvion mukaan voi lisätä paksalisibin antamiseen liittyvää turvallisuusriskiä tai hämmentää tutkimuksen tuloksia.
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat kohtalaisia ​​ja/tai tehokkaita entsyymien indusoijia tai estäjiä, jotka voivat vaikuttaa paksalisibin metaboliaan (esim. Suun kandidiaasissa käytetään nystatiinia flukonatsolin sijaan.
• Tunnettu yliherkkyys tai intoleranssi paksalisibille tai metformiinille.
• Potilaat, jotka eivät voi tehdä MRI-skannausta.
• Bariatrisen kirurgian historia.
• Aiemmin ollut vaikea munuaiskivitaasi, joka vaatii urologista hoitoa.
• Aiempi vaikea haimatulehdus tai haiman eksokriininen vajaatoiminta.
• Primaarinen hypertriglyseridemia historiassa (familiaalinen kylomikronemia, familiaalinen hypertriglyseridemia tai familiaalinen dysbetalipoproteinemia).