Paxalisib med høy fett, lavkarbo diett og metformin for glioblastom

Kohort 1: Nydiagnostisert MGMT umetylert glioblastom

Inklusjonskriterier Kohort 1 - Nydiagnostisert MGMT umetylert glioblastom:

• Histologisk bekreftet glioblastom (WHO grad IV gliom); svulster som primært ligger i det infratentoriale rommet vil bli ekskludert.
• Optimal kirurgisk reseksjon utført, med tilfredsstillende klinisk utvinning etter utrederens vurdering (pasienter som "optimal" kirurgisk reseksjon kun anses som en subtotal reseksjon eller en biopsi, vil bli vurdert som kvalifisert).
• Ingen klare bevis på tumorprogresjon gjennom stråling.
• Pasienten må ha hatt tidligere stråling. MERK: For pasienter med post-strålingsskanning som tyder på strålingsindusert "pseudoprogresjon", kan pasienter godkjennes og meldes inn i denne studien, men undersøkelsesbehandling vil ikke starte før en gjentatt MR-skanning er oppnådd 4 uker senere (8-9 uker etter fullføring av stråling). Hvis skanningen ikke viser ytterligere tumorprogresjon, til tross for ingen intervallbehandling i de foregående 4 ukene, vil det antas at MR-skanningene etter stråling representerer strålingsindusert pseudoprogresjon i stedet for ekte tumorprogresjon. I et slikt tilfelle vil pasienter starte på behandling med paxalisib, den ketogene dietten og metformin. Vurdering av PFS vil starte for slike pasienter fra dette tidspunktet 8-9 uker. Derimot, for pasienter hvis 8-9 ukers "pseudoprogresjonsvurdering" MR-skanning viser fortsatt tumorprogresjon, vil disse pasientene antas å ha ekte tumorprogresjon og vil ikke være kvalifisert til å forbli behandlet i denne studien. Slike pasienter vil av hensyn til studien bli ansett som samtykket og screenet. De vil være evaluerbare for toksisitet, men ikke evaluerbare for respons. Slike pasienter kan erstattes av en evaluerbar pasient.
• Kjemoradioterapi administrert i henhold til Stupp-regimet, med minst 90 % av den foreskrevne strålingsdosen administrert, og med oppstart mindre enn seks uker etter operasjonen og fullføring som skjer 5 uker før akkumulering i denne studien.
• Påvist umetylert MGMT-promotorstatus bekreftet ved validert PCR eller alternativ genomisk analyse; Personer med metylert eller ubestemt MGMT-status som ikke er villige eller på annen måte ute av stand til å gjennomgå behandling med temozolomid kan bli registrert.
• Pasienter uansett kjønn, med alder ≥ 18 år på randomiseringstidspunktet.
• Skriftlig, signert og datert informert samtykke til å delta i denne studien, i et format godkjent av hvert nettsteds Institutional Review Board (IRB).
• Forventet levealder > 12 uker etter etterforskerens vurdering.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Hvis du får deksametason, er dosen < 4 mg daglig
• Ingen historie med allergi eller annen intoleranse mot metformin.

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon på tidspunktet for screening, inkludert

  1. Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3000/µL;
  2. Absolutt nøytrofiltall > 1500/mm3
  3. Blodplatetall på > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin > 10 mg/dL (tillatt etter transfusjon)
  5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglukose < 140 mg/dL
  8. Urinpeilestav for proteinuri < 2+. Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1,0 g protein i løpet av 24 timer, ELLER Urinprotein/kreatinin-forhold ≤ 1.
• Effekten av paxalisib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (f. hormonell eller barrieremetode for prevensjon) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i en periode på tre måneder (90 dager) etterpå med stor forsiktighet. Kvinnelige forsøkspersoner vil bli pålagt å demonstrere en negativ uringraviditetstest før studiestart, og forsøkspersoner som ammer bør ekskluderes.
• I stand til og villig, etter etterforskerens vurdering, til å møte alle protokollpåkrevde behandlinger, undersøkelser og besøk. Dette må inkludere evnen for forsøkspersonen til å overholde daglig selvadministrering av en oral terapi, eller pålitelige metoder for behandling som kan administreres av en pålitelig tredjepart, for eksempel en slektning eller omsorgsperson. I tillegg må forsøkspersonene være villige og i stand til å oppfylle kravene til et ketogent kosthold. Forsøkspersonene må også kunne og være villige til å gjennomgå kranial magnetisk resonansavbildning og positron-emisjonstomografi, og få gadoliniumholdig kontrastmiddel.

Eksklusjonskriterier Kohort 1 - Nydiagnostisert MGMT umetylert glioblastom:

• Pasienter med svulster som viser mutert isocitrat dehydrogenase-1 eller 2 (IDH-1, 2).
• Pasienter som får behandling med andre standard- eller undersøkelsesmidler mot gliom (f. Optune, bevacizumab).
• Pasienter med type 1 diabetes eller dårlig kontrollert type 2 diabetes med A1C > 7,5 %.
• QT-intervall på ≥ 450 msek.
• Enhver pågående malignitet som krever behandling for øyeblikket eller forventes å kreve behandling i løpet av de neste 12 månedene.
• Enhver eksisterende eller interaktuell sykdom eller patologi som, etter etterforskerens vurdering, har potensial til å øke sikkerhetsrisikoen forbundet med administrering av paxalisib, eller forvirre resultatene av studien.
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er moderate og/eller potente enzyminduktorer eller -hemmere som kan ha en effekt på metabolismen av paxalisib.
• Kjent overfølsomhet eller intoleranse overfor paxalisib eller metformin.
• Pasienter som ikke kan gjennomgå en MR-skanning.
• Tumorprogresjon gjennom kjemoradiasjon (se pkt. 4.2.1.4 ovenfor angående spørsmålet om strålingsindusert "pseudoprogresjon").
• Historie om fedmekirurgi.
• Anamnese med alvorlig nefrolithiasis som krever urologisk intervensjon.
• Anamnese med alvorlig pankreatitt eller pankreas eksokrin insuffisiens.
• Anamnese med primær hypertriglyseridemi (familiær kylomikronemi, familiær hypertriglyseridemi eller familiær dysbetalipoproteinemi).

Kohort 2: Tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier Kohort 2 - tilbakevendende glioblastom:

• Histologisk bekreftet, ved første diagnose og/eller ved tilbakefall, glioblastom (WHO grad IV gliom); svulster som primært ligger i det infratentoriale rommet vil bli ekskludert.
• Radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon minst tre måneder etter fullført kjemoradioterapi.
• Har tidligere blitt behandlet med definitiv fraksjonert stråling i samsvar med NCCNs retningslinjer for strålebehandling av GBM.
• Enhver MGMT-promoter-metyleringsstatus er akseptabel.
• Pasienter uansett kjønn, med alder ≥ 18 år på randomiseringstidspunktet.
• Skriftlig, signert og datert informert samtykke til å delta i denne studien, i et format godkjent av hvert nettsteds Institutional Review Board (IRB).
• Forventet levealder > 12 uker etter etterforskerens vurdering.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Hvis du får deksametason, er dosen < 4 mg daglig
• Ingen historie med allergi eller annen intoleranse mot metformin.

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon på tidspunktet for screening, inkludert

  1. Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3000/µL;
  2. absolutt nøytrofiltall > 1500/mm3
  3. Blodplatetall på > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin > 10 mg/dL (tillatt etter transfusjon)
  5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglukose < 140 mg/dL
  8. Urinpeilestav for proteinuri < 2+. Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1,0 g protein i løpet av 24 timer, ELLER Urinprotein/kreatinin-forhold ≤ 1.

• Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder:

  1. De har kommet seg etter virkningene av operasjonen
  2. Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke påbudt for å delta i studien. For best å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en MR gjøres:

  Jeg. Senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden ELLER ii. Minst 4 uker postoperativt I begge tilfeller må de også ha det innen 21 dager etter registrering og ha en steroiddose (<4mg dex) som har vært stabil i minst 5 dager før registrering på en steroiddose som har vært stabil i minst 5 dager. Hvis steroiddosen økes (men ikke hvis den reduseres) mellom dato for bildediagnostikk og registrering, er en ny baseline MR nødvendig på en stabil steroiddose i minst 5 dager

• Effekten av paxalisib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (f.eks. hormonell eller barrieremetode for prevensjon) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i en tremånedersperiode (90 dager). ) etterpå i en overflod av forsiktighet. Kvinnelige forsøkspersoner vil bli pålagt å demonstrere en negativ uringraviditetstest før studiestart, og forsøkspersoner som ammer bør ekskluderes.
• I stand til og villig, etter etterforskerens vurdering, til å møte alle protokollpåkrevde behandlinger, undersøkelser og besøk. Dette må inkludere evnen for forsøkspersonen til å overholde daglig selvadministrering av en oral terapi, eller pålitelige metoder for behandling som kan administreres av en pålitelig tredjepart, for eksempel en slektning eller omsorgsperson. I tillegg må forsøkspersonene være villige og i stand til å oppfylle kravene til et ketogent kosthold. Forsøkspersonene må også kunne og være villige til å gjennomgå kranial magnetisk resonansavbildning og positron-emisjonstomografi, og få gadoliniumholdig kontrastmiddel.

Eksklusjonskriterier Kohort 2 – tilbakevendende glioblastom:

• Pasienter med svulster som viser mutert isocitrat dehydrogenase-1 eller 2 (IDH-1, 2).
• Pasienter som tidligere har fått behandling med bevacizumab, andre PI3K-hemmere eller hemmere av PI3K-veien (f. mTOR-hemmere).
• Pasienter er for tiden i løpet av sykdommen på en ketogen diett i mer enn 2 uker.
• Pasienter med type 1 diabetes eller dårlig kontrollert type 2 diabetes med A1C > 7,5 %.
• QT-intervall på ≥ 450 msek.
• Enhver pågående malignitet som krever behandling for øyeblikket eller forventes å kreve behandling i løpet av de neste 12 månedene.
• Enhver eksisterende eller interaktuell sykdom eller patologi som, etter etterforskerens vurdering, har potensial til å øke sikkerhetsrisikoen forbundet med administrering av paxalisib, eller forvirre resultatene av studien.
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er moderate og/eller potente enzyminduktorer eller -hemmere som kan ha en effekt på metabolismen av paxalisib (f. Nystatin swish og svelge, i stedet for flukonazol, vil bli brukt for oral candidiasis).
• Kjent overfølsomhet eller intoleranse overfor paxalisib eller metformin.
• Pasienter som ikke kan gjennomgå en MR-skanning.
• Historie om fedmekirurgi.
• Anamnese med alvorlig nefrolithiasis som krever urologisk intervensjon.
• Anamnese med alvorlig pankreatitt eller pankreas eksokrin insuffisiens.
• Anamnese med primær hypertriglyseridemi (familiær kylomikronemi, familiær hypertriglyseridemi eller familiær dysbetalipoproteinemi).