Paxalisib s dietou s vysokým obsahem tuku, nízkým obsahem sacharidů a metforminem pro glioblastom

Kohorta 1: Nově diagnostikovaný MGMT nemetylovaný glioblastom

Skupina 1 kritérií pro zařazení – nově diagnostikovaný MGMT nemetylovaný glioblastom:

• Histologicky potvrzený glioblastom (gliom IV. stupně WHO); nádory lokalizované primárně v infratentoriálním kompartmentu budou vyloučeny.
• Optimálně provedená chirurgická resekce s uspokojivým klinickým zotavením podle úsudku zkoušejícího (pacienti, pro které je „optimální“ chirurgická resekce považována pouze za subtotální resekci nebo biopsii, budou považováni za způsobilé).
• Žádný jasný důkaz progrese nádoru prostřednictvím záření.
• Pacient musel mít předchozí ozařování. POZNÁMKA: U pacientů s postradiačními skeny naznačujícími "pseudoprogresi" vyvolanou zářením mohou pacienti souhlasit a mohou být zařazeni do této studie, ale výzkumná léčba nezačne, dokud nebude provedeno opakované vyšetření magnetickou rezonancí o 4 týdny později (8-9 týdnů po dokončení záření). Pokud tento sken neukáže žádnou další progresi nádoru, navzdory žádnému intervalovému ošetření v předchozích 4 týdnech, pak se bude předpokládat, že postradiační MRI skeny představují spíše pseudoprogresi vyvolanou zářením než skutečnou progresi nádoru. V takovém případě pacienti zahájí léčbu paxalisibem, ketogenní dietou a metforminem. Hodnocení PFS začne u těchto pacientů od tohoto časového bodu 8-9 týdnů. Naproti tomu u pacientů, jejichž 8-9týdenní "posouzení pseudoprogrese" MRI sken ukazuje pokračující progresi nádoru, pak se u těchto pacientů bude předpokládat, že mají skutečnou progresi nádoru a nebudou způsobilí zůstat v této studii léčeni. Takoví pacienti budou pro účely studie považováni za schválené a prověřované. Budou hodnotitelné z hlediska toxicity, ale ne z hlediska odezvy. Tito pacienti mohou být nahrazeni hodnotitelným pacientem.
• Chemoradioterapie podávaná podle Stuppova režimu, s podáním alespoň 90 % předepsané dávky záření a se zahájením méně než šest týdnů po operaci a dokončením 5 týdnů před zařazením do této studie.
• Prokázaný stav nemethylovaného promotoru MGMT potvrzený validovanou PCR nebo alternativní genomickou analýzou; mohou být zařazeni jedinci s methylovaným nebo neurčitým stavem MGMT, kteří nejsou ochotni nebo jinak neschopní podstoupit léčbu temozolomidem.
• Pacienti jakéhokoli pohlaví s věkem ≥ 18 let v době randomizace.
• Písemný, podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí na této studii ve formátu schváleném Institutional Review Board (IRB) každého pracoviště.
• Očekávaná délka života > 12 týdnů podle úsudku zkoušejícího.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Pokud užíváte dexamethason, dávka je < 4 mg denně
• Žádná anamnéza alergie nebo jiné intolerance metforminu.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně v době screeningu, vč

  1. počet bílých krvinek (WBC) > 3 000/ul;
  2. Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mm3
  3. počet krevních destiček > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin > 10 mg/dl (po transfuzi povoleno)
  5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Sérová glukóza < 140 mg/dl
  8. Měrka moči na proteinurii < 2+. Pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají proteinurii ≥ 2+ při analýze moči proužkem, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1,0 g bílkovin za 24 hodin, NEBO poměr protein/kreatinin v moči ≤ 1.
• Účinky paxalisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním vhodné antikoncepce (např. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce) před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu tří měsíců (90 dní) poté s velkou opatrností. Ženské subjekty budou muset před vstupem do studie prokázat negativní těhotenský test z moči a subjekty, které kojí, by měly být vyloučeny.
• Schopný a ochotný, podle úsudku zkoušejícího, splnit všechny protokolem požadované léčby, vyšetřování a návštěvy. To musí zahrnovat schopnost subjektu podřídit se každodennímu samostatnému podávání orální terapie nebo spolehlivé prostředky pro léčbu, která má být podávána spolehlivou třetí stranou, jako je příbuzný nebo pečovatel. Kromě toho musí být subjekty ochotné a schopné vyhovět požadavkům ketogenní diety. Subjekty musí být také schopny a ochotny podstoupit zobrazení kraniální magnetickou rezonancí a pozitronovou emisní tomografii a podstoupit kontrastní látku obsahující gadolinium.

Skupina 1 vylučovacích kritérií – nově diagnostikovaný MGMT nemetylovaný glioblastom:

• Pacienti s nádory vykazujícími mutovanou isocitrátdehydrogenázu-1 nebo 2 (IDH-1, 2).
• Pacienti, kteří jsou léčeni jakýmikoli jinými standardními nebo hodnocenými antigliomovými látkami (např. Optune, bevacizumab).
• Pacienti s diabetem 1. typu nebo špatně kontrolovaným diabetem 2. typu s A1C > 7,5 %.
• QT interval ≥ 450 msec.
• Jakákoli pokračující malignita vyžadující léčbu nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu v příštích 12 měsících.
• Jakákoli preexistující nebo interaktuální nemoc nebo patologie, která má podle úsudku zkoušejícího potenciál zvýšit bezpečnostní riziko spojené s podáváním paxalisibu nebo zmást výsledky studie.
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou středně silnými a/nebo silnými induktory nebo inhibitory enzymů, které mohou mít vliv na metabolismus paxalisibu.
• Známá přecitlivělost nebo intolerance na paxalisib nebo metformin.
• Pacienti, kteří nemohou podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí.
• Progrese nádoru chemoradiací (viz bod 4.2.1.4 výše ohledně otázky radiací vyvolané "pseudoprogrese").
• Historie bariatrické chirurgie.
• Závažná nefrolitiáza v anamnéze vyžadující urologickou intervenci.
• Těžká pankreatitida nebo pankreatická exokrinní insuficience v anamnéze.
• Primární hypertriglyceridémie v anamnéze (familiární chylomikronemie, familiární hypertriglyceridemie nebo familiární dysbetalipoproteinemie).

Kohorta 2: Recidivující glioblastom

Skupina 2 kritérií pro zařazení – Recidivující glioblastom:

• Histologicky potvrzený, při počáteční diagnóze a/nebo v době recidivy, glioblastom (gliom IV. stupně WHO); nádory lokalizované primárně v infratentoriálním kompartmentu budou vyloučeny.
• Radiologicky potvrzená progrese onemocnění minimálně tři měsíce po ukončení chemoradioterapie.
• Po předchozí léčbě definitivním frakcionovaným zářením v souladu s pokyny NCCN pro radioterapii GBM.
• Jakýkoli stav methylace promotoru MGMT je přijatelný.
• Pacienti jakéhokoli pohlaví s věkem ≥ 18 let v době randomizace.
• Písemný, podepsaný a datovaný informovaný souhlas s účastí na této studii ve formátu schváleném Institutional Review Board (IRB) každého pracoviště.
• Očekávaná délka života > 12 týdnů podle úsudku zkoušejícího.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Pokud užíváte dexamethason, dávka je < 4 mg denně
• Žádná anamnéza alergie nebo jiné intolerance metforminu.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně v době screeningu, vč

  1. počet bílých krvinek (WBC) > 3 000/ul;
  2. absolutní počet neutrofilů > 1 500/mm3
  3. počet krevních destiček > 100 000/mm3;
  4. Hemoglobin > 10 mg/dl (po transfuzi povoleno)
  5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  6. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Sérová glukóza < 140 mg/dl
  8. Měrka moči na proteinurii < 2+. Pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají proteinurii ≥ 2+ při analýze moči proužkem, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1,0 g bílkovin za 24 hodin, NEBO poměr protein/kreatinin v moči ≤ 1.

• Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

  1. Vzpamatovali se z následků operace
  2. Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není povinné pro zařazení do studie. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by měla být provedena MRI:

  i. Nejpozději 96 hodin v bezprostředním pooperačním období NEBO ii. Nejméně 4 týdny po operaci V obou případech je také potřeba, aby ji podstoupili do 21 dnů od registrace a užívali dávku steroidů (<4 mg dex), která byla stabilní alespoň 5 dní před registrací na dávce steroidů, která je stabilní po dobu nejméně 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší (ale ne, pokud se sníží), je vyžadována nová výchozí MRI při stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů

• Účinky paxalisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (např. hormonální nebo bariérové ​​metody antikoncepce) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu tří měsíců (90 dní). ) poté s velkou opatrností. Ženské subjekty budou muset před vstupem do studie prokázat negativní těhotenský test z moči a subjekty, které kojí, by měly být vyloučeny.
• Schopný a ochotný, podle úsudku zkoušejícího, splnit všechny protokolem požadované léčby, vyšetřování a návštěvy. To musí zahrnovat schopnost subjektu podřídit se každodennímu samostatnému podávání orální terapie nebo spolehlivé prostředky pro léčbu, která má být podávána spolehlivou třetí stranou, jako je příbuzný nebo pečovatel. Kromě toho musí být subjekty ochotné a schopné vyhovět požadavkům ketogenní diety. Subjekty musí být také schopny a ochotny podstoupit zobrazení kraniální magnetickou rezonancí a pozitronovou emisní tomografii a podstoupit kontrastní látku obsahující gadolinium.

Skupina 2 kritérií vyloučení – Recidivující glioblastom:

• Pacienti s nádory vykazujícími mutovanou isocitrátdehydrogenázu-1 nebo 2 (IDH-1, 2).
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni bevacizumabem, jinými inhibitory PI3K nebo inhibitory dráhy PI3K (např. inhibitory mTOR).
• Pacienti jsou v současné době v průběhu onemocnění na ketogenní dietě déle než 2 týdny.
• Pacienti s diabetem 1. typu nebo špatně kontrolovaným diabetem 2. typu s A1C > 7,5 %.
• QT interval ≥ 450 msec.
• Jakákoli pokračující malignita vyžadující léčbu nebo se očekává, že bude vyžadovat léčbu v příštích 12 měsících.
• Jakákoli preexistující nebo interaktuální nemoc nebo patologie, která má podle úsudku zkoušejícího potenciál zvýšit bezpečnostní riziko spojené s podáváním paxalisibu nebo zmást výsledky studie.
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou středně silnými a/nebo silnými induktory nebo inhibitory enzymů, které mohou mít vliv na metabolismus paxalisibu (např. Na orální kandidózu bude použit nystatin švihnutí a spolknutí, spíše než flukonazol).
• Známá přecitlivělost nebo intolerance na paxalisib nebo metformin.
• Pacienti, kteří nemohou podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí.
• Historie bariatrické chirurgie.
• Závažná nefrolitiáza v anamnéze vyžadující urologickou intervenci.
• Těžká pankreatitida nebo pankreatická exokrinní insuficience v anamnéze.
• Primární hypertriglyceridémie v anamnéze (familiární chylomikronemie, familiární hypertriglyceridemie nebo familiární dysbetalipoproteinemie).