Paxalisib con una dieta ricca di grassi, povera di carboidrati e metformina per il glioblastoma

Coorte 1: Glioblastoma non metilato MGMT di nuova diagnosi

Criteri di inclusione Coorte 1 - Glioblastoma non metilato MGMT di nuova diagnosi:

• glioblastoma confermato istologicamente (glioma di grado IV dell'OMS); saranno esclusi i tumori localizzati principalmente nel compartimento sottotentoriale.
• Resezione chirurgica ottimale eseguita, con recupero clinico soddisfacente a giudizio dello sperimentatore (saranno considerati idonei pazienti per i quali la resezione chirurgica "ottimale" è considerata solo una resezione subtotale o una biopsia).
• Nessuna chiara evidenza di progressione del tumore attraverso le radiazioni.
• Il paziente deve essere stato sottoposto a radiazioni precedenti. NOTA: per i pazienti con scansioni post-radiazioni indicative di "pseudoprogressione" indotta da radiazioni, i pazienti possono essere acconsentiti e arruolati in questo studio, ma il trattamento sperimentale non inizierà fino a quando non sarà ottenuta una scansione MRI ripetuta 4 settimane dopo (8-9 settimane dopo il completamento di radiazioni). Se tale scansione non mostra ulteriore progressione del tumore, nonostante nessun trattamento a intervalli nelle precedenti 4 settimane, si presumerà che le scansioni MRI post-radiazioni rappresentino una pseudoprogressione indotta da radiazioni piuttosto che una vera progressione del tumore. In tal caso, i pazienti inizieranno il trattamento con paxalisib, la dieta chetogenica e metformina. La valutazione della PFS inizierà per tali pazienti a partire da questo periodo di 8-9 settimane. Al contrario, per i pazienti la cui scansione MRI di "valutazione della pseudoprogressione" di 8-9 settimane mostra una continua progressione del tumore, si presumerà che questi pazienti abbiano una vera progressione del tumore e non saranno idonei a continuare il trattamento in questo studio. Tali pazienti saranno considerati per il bene dello studio come acconsentiti e sottoposti a screening. Saranno valutabili per la tossicità ma non valutabili per la risposta. Tali pazienti possono essere sostituiti da un paziente valutabile.
• Chemioradioterapia somministrata secondo il regime Stupp, con almeno il 90% della dose prescritta di radiazioni somministrata, e con l'inizio che si verifica meno di sei settimane dopo l'intervento chirurgico e il completamento che si verifica 5 settimane prima dell'arruolamento in questo studio.
• Dimostrato stato di promotore MGMT non metilato confermato da PCR convalidata o analisi genomica alternativa; possono essere arruolati soggetti con stato MGMT metilato o indeterminato che non vogliono, o altrimenti non possono, sottoporsi a trattamento con temozolomide.
• Pazienti di qualsiasi sesso, con età ≥ 18 anni al momento della randomizzazione.
• Consenso informato scritto, firmato e datato per partecipare a questo studio, in un formato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) di ciascun sito.
• Aspettativa di vita > 12 settimane a giudizio dello sperimentatore.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Se si riceve desametasone, la dose è < 4 mg al giorno
• Nessuna storia di allergia o altra intolleranza alla metformina.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo al momento dello screening, incluso

  1. Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3.000/µL;
  2. Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mm3
  3. Conta piastrinica > 100.000/mm3;
  4. Emoglobina > 10 mg/dL (post-trasfusione consentita)
  5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
  6. AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Glicemia < 140 mg/dL
  8. Stick urinario per proteinuria < 2+. I pazienti che presentano una proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine mediante dipstick devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1,0 g di proteine ​​nelle 24 ore, OPPURE rapporto proteine/creatinina nelle urine ≤ 1.
• Gli effetti di paxalisib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ad es. metodo anticoncezionale ormonale o di barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per un periodo di tre mesi (90 giorni) successivamente con molta cautela. Ai soggetti di sesso femminile sarà richiesto di dimostrare un test di gravidanza sulle urine negativo prima dell'ingresso nello studio e i soggetti che stanno allattando dovrebbero essere esclusi.
• In grado e disposto, a giudizio dello sperimentatore, a soddisfare tutti i trattamenti, le indagini e le visite richiesti dal protocollo. Ciò deve includere la capacità del soggetto di rispettare l'autosomministrazione quotidiana di una terapia orale o mezzi affidabili per il trattamento che deve essere somministrato da una terza parte affidabile come un parente o un caregiver. Inoltre, i soggetti devono essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti di una dieta chetogenica. I soggetti devono anche essere in grado e disposti a sottoporsi a risonanza magnetica cranica e tomografia a emissione di positroni e a ricevere un mezzo di contrasto contenente gadolinio.

Criteri di esclusione Coorte 1 - Glioblastoma non metilato MGMT di nuova diagnosi:

• Pazienti con tumori che presentano isocitrato deidrogenasi-1 o 2 mutato (IDH-1, 2).
• Pazienti in trattamento con altri agenti anti-glioma standard o sperimentali (ad es. Optune, bevacizumab).
• Pazienti con diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 scarsamente controllato con A1C > 7,5%.
• Intervallo QT ≥ 450 msec.
• Qualsiasi tumore maligno in corso che richieda un trattamento attualmente o che si prevede richieda un trattamento nei prossimi 12 mesi.
• Qualsiasi malattia o patologia preesistente o intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, possa potenzialmente aumentare il rischio per la sicurezza associato alla somministrazione di paxalisib o confondere i risultati dello studio.
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono induttori o inibitori enzimatici moderati e/o potenti che possono avere un effetto sul metabolismo di paxalisib.
• Ipersensibilità o intolleranza nota a paxalisib o metformina.
• Pazienti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica.
• Progressione tumorale attraverso chemioradioterapia (vedere paragrafo 4.2.1.4 sopra per quanto riguarda la questione della "pseudoprogressione" indotta dalle radiazioni).
• Storia della chirurgia bariatrica.
• Storia di grave nefrolitiasi che richiede un intervento urologico.
• Storia di grave pancreatite o insufficienza pancreatica esocrina.
• Storia di ipertrigliceridemia primaria (chilomicronemia familiare, ipertrigliceridemia familiare o disbetalipoproteinemia familiare).

Coorte 2: Glioblastoma ricorrente

Criteri di inclusione Coorte 2 - Glioblastoma ricorrente:

• Istologicamente confermato, alla diagnosi iniziale e/o al momento della recidiva, glioblastoma (WHO Grado IV glioma); saranno esclusi i tumori localizzati principalmente nel compartimento sottotentoriale.
• Progressione della malattia confermata radiologicamente almeno tre mesi dopo il completamento della chemioradioterapia.
• Essere stato precedentemente trattato con radiazioni frazionate definitive coerenti con le linee guida NCCN per la radioterapia del GBM.
• Qualsiasi stato di metilazione del promotore MGMT è accettabile.
• Pazienti di qualsiasi sesso, con età ≥ 18 anni al momento della randomizzazione.
• Consenso informato scritto, firmato e datato per partecipare a questo studio, in un formato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) di ciascun sito.
• Aspettativa di vita > 12 settimane a giudizio dello sperimentatore.
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70.
• Se si riceve desametasone, la dose è < 4 mg al giorno
• Nessuna storia di allergia o altra intolleranza alla metformina.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo al momento dello screening, incluso

  1. Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3.000/µL;
  2. conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mm3
  3. Conta piastrinica > 100.000/mm3;
  4. Emoglobina > 10 mg/dL (post-trasfusione consentita)
  5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
  6. AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
  7. Glicemia < 140 mg/dL
  8. Stick urinario per proteinuria < 2+. I pazienti che presentano una proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine mediante dipstick devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1,0 g di proteine ​​nelle 24 ore, OPPURE rapporto proteine/creatinina nelle urine ≤ 1.

• I pazienti sottoposti a resezione recente di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

  1. Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico
  2. La malattia residua dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua dopo l'intervento, è necessario eseguire una risonanza magnetica:

  io. Non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio OPPURE ii. Almeno 4 settimane dopo l'intervento In entrambi i casi, devono anche riceverlo entro 21 giorni dalla registrazione e assumere un dosaggio di steroidi (<4 mg di dex) stabile per almeno 5 giorni prima della registrazione con un dosaggio di steroidi che è stabile da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata (ma non se viene ridotta) tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova risonanza magnetica basale con un dosaggio di steroidi stabile per almeno 5 giorni

• Gli effetti di paxalisib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ad es. ) successivamente con molta cautela. Ai soggetti di sesso femminile sarà richiesto di dimostrare un test di gravidanza sulle urine negativo prima dell'ingresso nello studio e i soggetti che stanno allattando dovrebbero essere esclusi.
• In grado e disposto, a giudizio dello sperimentatore, a soddisfare tutti i trattamenti, le indagini e le visite richiesti dal protocollo. Ciò deve includere la capacità del soggetto di rispettare l'autosomministrazione quotidiana di una terapia orale o mezzi affidabili per il trattamento che deve essere somministrato da una terza parte affidabile come un parente o un caregiver. Inoltre, i soggetti devono essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti di una dieta chetogenica. I soggetti devono anche essere in grado e disposti a sottoporsi a risonanza magnetica cranica e tomografia a emissione di positroni e a ricevere un mezzo di contrasto contenente gadolinio.

Criteri di esclusione Coorte 2 - Glioblastoma ricorrente:

• Pazienti con tumori che presentano isocitrato deidrogenasi-1 o 2 mutato (IDH-1, 2).
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con bevacizumab, altri inibitori della PI3K o inibitori della via della PI3K (ad es. inibitori di mTOR).
• I pazienti attualmente seguono una dieta chetogenica durante il corso della loro malattia per più di 2 settimane.
• Pazienti con diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 scarsamente controllato con A1C > 7,5%.
• Intervallo QT ≥ 450 msec.
• Qualsiasi tumore maligno in corso che richieda un trattamento attualmente o che si prevede richieda un trattamento nei prossimi 12 mesi.
• Qualsiasi malattia o patologia preesistente o intercorrente che, a giudizio dello sperimentatore, possa potenzialmente aumentare il rischio per la sicurezza associato alla somministrazione di paxalisib o confondere i risultati dello studio.
• Pazienti che assumono farmaci o sostanze che sono induttori o inibitori enzimatici moderati e/o potenti che possono avere un effetto sul metabolismo di paxalisib (ad es. Per la candidosi orale verrà utilizzata la nistatina, piuttosto che il fluconazolo.
• Ipersensibilità o intolleranza nota a paxalisib o metformina.
• Pazienti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica.
• Storia della chirurgia bariatrica.
• Storia di grave nefrolitiasi che richiede un intervento urologico.
• Storia di grave pancreatite o insufficienza pancreatica esocrina.
• Storia di ipertrigliceridemia primaria (chilomicronemia familiare, ipertrigliceridemia familiare o disbetalipoproteinemia familiare).