Paxalisib met een vetrijk, koolhydraatarm dieet en metformine voor glioblastoom

Cohort 1: nieuw gediagnosticeerd MGMT niet-gemethyleerd glioblastoom

Inclusiecriteria Cohort 1 - Nieuw gediagnosticeerd MGMT niet-gemethyleerd glioblastoom:

• Histologisch bevestigd glioblastoom (WHO Graad IV glioom); tumoren die zich voornamelijk in het infratentoriale compartiment bevinden, worden uitgesloten.
• Optimaal uitgevoerde chirurgische resectie, met voldoende klinisch herstel naar het oordeel van de onderzoeker (patiënten voor wie "optimale" chirurgische resectie alleen als een subtotale resectie of een biopsie wordt beschouwd, komen in aanmerking).
• Geen duidelijk bewijs van tumorprogressie door bestraling.
• Patiënt moet eerdere bestralingen hebben gehad. OPMERKING: Voor patiënten met post-bestralingsscans die wijzen op door straling geïnduceerde "pseudoprogressie", kunnen patiënten toestemming krijgen en worden ingeschreven voor dit onderzoek, maar de onderzoeksbehandeling zal niet starten voordat een herhaalde MRI-scan is verkregen 4 weken later (8-9 weken na voltooiing). van straling). Als die scan geen verdere tumorprogressie laat zien, ondanks geen intervalbehandeling in de voorgaande 4 weken, dan wordt aangenomen dat de MRI-scans na bestraling door straling geïnduceerde pseudoprogressie vertegenwoordigen in plaats van echte tumorprogressie. Patiënten starten dan met een behandeling met paxalisib, het ketogeen dieet en metformine. De beoordeling van PFS begint voor dergelijke patiënten vanaf dit tijdstip van 8-9 weken. Voor patiënten bij wie de 8-9 weken durende "pseudoprogressiebeoordeling" MRI-scan daarentegen aanhoudende tumorprogressie laat zien, wordt aangenomen dat deze patiënten echte tumorprogressie hebben en komen ze niet in aanmerking om in dit onderzoek verder behandeld te worden. Dergelijke patiënten zullen in het belang van de studie worden beschouwd als goedgekeurd en gescreend. Ze kunnen worden beoordeeld op toxiciteit, maar niet op respons. Dergelijke patiënten kunnen worden vervangen door een evalueerbare patiënt.
• Chemoradiotherapie toegediend volgens het Stupp-regime, waarbij ten minste 90% van de voorgeschreven dosis straling wordt toegediend, en waarbij de start plaatsvindt minder dan zes weken na de operatie en de voltooiing plaatsvindt 5 weken voorafgaand aan opbouw in dit onderzoek.
• Aangetoonde niet-gemethyleerde MGMT-promotorstatus bevestigd door gevalideerde PCR of alternatieve genomische analyse; patiënten met een gemethyleerde of onbepaalde MGMT-status die niet bereid of anderszins niet in staat zijn om een ​​behandeling met temozolomide te ondergaan, kunnen worden ingeschreven.
• Patiënten van elk geslacht, met een leeftijd van ≥ 18 jaar op het moment van randomisatie.
• Schriftelijke, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan dit onderzoek, in een formaat dat is goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB) van elke locatie.
• Levensverwachting > 12 weken naar het oordeel van de onderzoeker.
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70.
• Als u dexamethason krijgt, is de dosis < 4 mg per dag
• Geen voorgeschiedenis van allergie of andere intolerantie voor metformine.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie op het moment van screening, inclusief

  1. Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3.000/µL;
  2. Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mm3
  3. Aantal bloedplaatjes > 100.000/mm3;
  4. Hemoglobine > 10 mg/dL (na transfusie toegestaan)
  5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  6. ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglucose < 140 mg/dL
  8. Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2+ proteïnurie hebben bij dipstick-urineanalyse, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1,0 g eiwit in 24 uur aantonen OF urine-eiwit/creatinine-ratio ≤ 1.
• De effecten van paxalisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (bijv. hormonale of barrièremethode van anticonceptie) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende een periode van drie maanden (90 dagen) daarna met grote voorzichtigheid. Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve urine-zwangerschapstest aantonen voorafgaand aan deelname aan de studie en proefpersonen die borstvoeding geven, moeten worden uitgesloten.
• In staat en bereid, naar het oordeel van de onderzoeker, om te voldoen aan alle in het protocol vereiste behandelingen, onderzoeken en bezoeken. Dit moet het vermogen van de proefpersoon omvatten om te voldoen aan de dagelijkse zelftoediening van een orale therapie, of een betrouwbaar middel voor behandeling dat moet worden toegediend door een betrouwbare derde partij, zoals een familielid of verzorger. Daarnaast moeten proefpersonen bereid en in staat zijn om te voldoen aan de eisen van een ketogeen dieet. Proefpersonen moeten ook in staat en bereid zijn om craniale magnetische resonantiebeeldvorming en positronemissietomografie te ondergaan en gadoliniumbevattend contrastmiddel te ontvangen.

Uitsluitingscriteria Cohort 1 - Nieuw gediagnosticeerd MGMT niet-gemethyleerd glioblastoom:

• Patiënten met tumoren die gemuteerd isocitraat dehydrogenase-1 of 2 vertonen (IDH-1, 2).
• Patiënten die worden behandeld met andere standaard of experimentele antiglioommiddelen (bijv. Optune, bevacizumab).
• Patiënten met diabetes type 1 of slecht gecontroleerde diabetes type 2 met A1C > 7,5%.
• QT-interval van ≥ 450 msec.
• Elke aanhoudende maligniteit die momenteel moet worden behandeld of die naar verwachting in de komende 12 maanden zal moeten worden behandeld.
• Elke reeds bestaande of bijkomende ziekte of pathologie die, naar het oordeel van de onderzoeker, het veiligheidsrisico in verband met de toediening van paxalisib kan verhogen of de resultaten van het onderzoek kan verwarren.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die matige en/of krachtige enzyminductoren of -remmers zijn die een effect kunnen hebben op het metabolisme van paxalisib.
• Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor paxalisib of metformine.
• Patiënten die geen MRI-scan kunnen ondergaan.
• Tumorprogressie door chemoradiatie (zie rubriek 4.2.1.4 hierboven met betrekking tot de kwestie van door straling veroorzaakte "pseudoprogressie").
• Geschiedenis van bariatrische chirurgie.
• Geschiedenis van ernstige nefrolithiasis die urologische interventie vereist.
• Geschiedenis van ernstige pancreatitis of exocriene pancreasinsufficiëntie.
• Geschiedenis van primaire hypertriglyceridemie (familiaire chylomicronemie, familiale hypertriglyceridemie of familiale dysbetalipoproteïnemie).

Cohort 2: terugkerend glioblastoom

Inclusiecriteria Cohort 2 - Recidiverend glioblastoom:

• Histologisch bevestigd, bij de eerste diagnose en/of op het moment van recidief, glioblastoom (WHO Graad IV glioom); tumoren die zich voornamelijk in het infratentoriale compartiment bevinden, worden uitgesloten.
• Radiologisch bevestigde ziekteprogressie minimaal drie maanden na voltooiing van chemoradiotherapie.
• Eerder zijn behandeld met definitieve gefractioneerde straling in overeenstemming met de NCCN-richtlijnen voor radiotherapie van GBM.
• Elke methyleringsstatus van de MGMT-promoter is aanvaardbaar.
• Patiënten van elk geslacht, met een leeftijd van ≥ 18 jaar op het moment van randomisatie.
• Schriftelijke, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan dit onderzoek, in een formaat dat is goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB) van elke locatie.
• Levensverwachting > 12 weken naar het oordeel van de onderzoeker.
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 70.
• Als u dexamethason krijgt, is de dosis < 4 mg per dag
• Geen voorgeschiedenis van allergie of andere intolerantie voor metformine.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie op het moment van screening, inclusief

  1. Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3.000/µL;
  2. absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mm3
  3. Aantal bloedplaatjes > 100.000/mm3;
  4. Hemoglobine > 10 mg/dL (na transfusie toegestaan)
  5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  6. ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
  7. Serumglucose < 140 mg/dL
  8. Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2+ proteïnurie hebben bij dipstick-urineanalyse, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1,0 g eiwit in 24 uur aantonen OF urine-eiwit/creatinine-ratio ≤ 1.

• Patiënten die een recente resectie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  1. Ze zijn hersteld van de gevolgen van een operatie
  2. Restziekte na resectie van recidiverende tumor is niet verplicht om in aanmerking te komen voor de studie. Om de omvang van de resterende ziekte na de operatie zo goed mogelijk te beoordelen, moet een MRI worden uitgevoerd:

  i. Niet later dan 96 uur in de onmiddellijke postoperatieve periode OF ii. Ten minste 4 weken na de operatie In beide gevallen moeten ze het ook binnen 21 dagen na registratie hebben en een steroïdendosering (<4 mg dex) hebben die gedurende ten minste 5 dagen vóór registratie stabiel is geweest op een steroïdendosering die minimaal 5 dagen stabiel is geweest. Als de dosis steroïden wordt verhoogd (maar niet als deze wordt verlaagd) tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe basislijn-MRI vereist voor een stabiele dosis steroïden gedurende ten minste 5 dagen

• De effecten van paxalisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (bijv. ) daarna met grote voorzichtigheid. Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve urine-zwangerschapstest aantonen voorafgaand aan deelname aan de studie en proefpersonen die borstvoeding geven, moeten worden uitgesloten.
• In staat en bereid, naar het oordeel van de onderzoeker, om te voldoen aan alle in het protocol vereiste behandelingen, onderzoeken en bezoeken. Dit moet het vermogen van de proefpersoon omvatten om te voldoen aan de dagelijkse zelftoediening van een orale therapie, of een betrouwbaar middel voor behandeling dat moet worden toegediend door een betrouwbare derde partij, zoals een familielid of verzorger. Daarnaast moeten proefpersonen bereid en in staat zijn om te voldoen aan de eisen van een ketogeen dieet. Proefpersonen moeten ook in staat en bereid zijn om craniale magnetische resonantiebeeldvorming en positronemissietomografie te ondergaan en gadoliniumbevattend contrastmiddel te ontvangen.

Uitsluitingscriteria Cohort 2 - Recidiverend glioblastoom:

• Patiënten met tumoren die gemuteerd isocitraat dehydrogenase-1 of 2 vertonen (IDH-1, 2).
• Patiënten die eerder zijn behandeld met bevacizumab, andere PI3K-remmers of remmers van de PI3K-route (bijv. mTOR-remmers).
• Patiënten volgen momenteel tijdens hun ziekte gedurende meer dan 2 weken een ketogeen dieet.
• Patiënten met diabetes type 1 of slecht gecontroleerde diabetes type 2 met A1C > 7,5%.
• QT-interval van ≥ 450 msec.
• Elke aanhoudende maligniteit die momenteel moet worden behandeld of die naar verwachting in de komende 12 maanden zal moeten worden behandeld.
• Elke reeds bestaande of bijkomende ziekte of pathologie die, naar het oordeel van de onderzoeker, het veiligheidsrisico in verband met de toediening van paxalisib kan verhogen of de resultaten van het onderzoek kan verwarren.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die matige en/of krachtige enzyminductoren of -remmers zijn die een effect kunnen hebben op het metabolisme van paxalisib (bijv. Nystatine spoelen en slikken, in plaats van fluconazol, zal worden gebruikt voor orale candidiasis).
• Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor paxalisib of metformine.
• Patiënten die geen MRI-scan kunnen ondergaan.
• Geschiedenis van bariatrische chirurgie.
• Geschiedenis van ernstige nefrolithiasis die urologische interventie vereist.
• Geschiedenis van ernstige pancreatitis of exocriene pancreasinsufficiëntie.
• Geschiedenis van primaire hypertriglyceridemie (familiaire chylomicronemie, familiale hypertriglyceridemie of familiale dysbetalipoproteïnemie).