膠芽腫に対する高脂肪、低炭水化物食およびメトホルミンを含むパクサリシブ

コホート 1: 新たに診断された MGMT 非メチル化膠芽腫

包含基準コホート 1 - 新たに診断された MGMT 非メチル化神経膠芽腫:

• -組織学的に確認された神経膠芽腫（WHOグレードIV神経膠腫）;主にテント下コンパートメントに位置する腫瘍は除外されます。
• 最適な外科的切除が実施され、治験責任医師の判断で満足のいく臨床的回復が得られた (「最適な」外科的切除が部分切除または生検のみと見なされる患者は、適格と見なされます)。
• 放射線による腫瘍進行の明確な証拠はありません。
• -患者は以前に放射線を受けたことがある必要があります。 注: 放射線による「疑似進行」を示唆する放射線後のスキャンを有する患者の場合、患者は同意してこの試験に登録することができますが、4 週間後に繰り返し MRI スキャンが得られるまで治験治療は開始されません (完了後 8-9 週間)。放射線の）。 そのスキャンがそれ以上の腫瘍の進行を示さない場合、それ以前の 4 週間でインターバル治療が行われなかったにもかかわらず、放射線照射後の MRI スキャンは、真の腫瘍の進行ではなく、放射線による疑似進行を表していると見なされます。 そのような場合、患者はパキサリシブ、ケトジェニックダイエット、メトホルミンによる治療を開始します。 このような患者の PFS の評価は、この 8 ～ 9 週間の時点から開始されます。 対照的に、8～9週間の「疑似進行評価」MRIスキャンで継続的な腫瘍進行が示された患者の場合、これらの患者は真の腫瘍進行があるとみなされ、この研究で治療を続ける資格はありません。 そのような患者は、研究のために同意され、スクリーニングされたと見なされます。 毒性については評価可能ですが、反応については評価できません。 そのような患者は、評価可能な患者に取って代わられるかもしれません。
• 化学放射線療法はStuppレジメンに従って投与され、放射線処方量の少なくとも90％が投与され、開始は手術後6週間以内、完了はこの研究への参加の5週間前に発生します。
• 検証済みの PCR または別のゲノム解析によって確認された、メチル化されていない MGMT プロモーターの状態が実証されている。テモゾロミドによる治療を受けることを望まない、またはそうでなければできない、メチル化または不確定なMGMTステータスの被験者が登録される場合があります。
• -無作為化時の年齢が18歳以上の、性別を問わない患者。
• 各サイトの治験審査委員会 (IRB) によって承認された形式で、この研究に参加するための書面、署名、および日付が記入されたインフォームド コンセント。
• -調査官の判断では、平均余命は12週間を超えています。
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 70。
• デキサメタゾンを投与されている場合、1 日あたりの投与量は 4mg 未満です。
• メトホルミンに対するアレルギーやその他の不耐性の病歴はありません。

• -スクリーニング時の適切な臓器および骨髄機能。

  1. 白血球数 (WBC) > 3,000/μL;
  2. 絶対好中球数 > 1,500/mm3
  3. 血小板数 > 100,000/mm3;
  4. ヘモグロビン > 10 mg/dL (輸血後可)
  5. -総ビリルビン≤1.5 x ULN
  6. -ASTおよびALT ≤ 2.5 x ULN
  7. 血清グルコース < 140 mg/dL
  8. タンパク尿の尿ディップスティック < 2+。 ディップスティック尿検査でタンパク尿が 2 以上であることが判明した患者は、24 時間尿を採取し、24 時間以内にタンパクが 1.0 g 以下、または尿タンパク/クレアチニン比が 1 以下であることを示す必要があります。
• 発育中のヒト胎児に対するパクサリシブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、適切な避妊法を使用することに同意する必要があります (例: 避妊のホルモンまたはバリア法）、研究への参加前、研究参加期間中、およびその後の3か月間（90日間）は十分に注意してください。 女性の被験者は、研究に参加する前に尿妊娠検査が陰性であることを証明する必要があり、授乳中の被験者は除外する必要があります。
• -治験責任医師の判断で、プロトコルに必要なすべての治療、調査、および訪問を満たすことができ、喜んで。 これには、被験者が経口療法の毎日の自己投与を順守する能力、または親戚や介護者などの信頼できる第三者によって投与される信頼できる治療手段が含まれる必要があります。 さらに、被験者はケトジェニックダイエットの要件を喜んで順守できる必要があります。 被験者はまた、頭蓋磁気共鳴画像法および陽電子放出断層撮影法を受け、ガドリニウム含有造影剤を受け取ることができ、喜んで行う必要があります。

除外基準コホート 1 - 新たに診断された MGMT 非メチル化神経膠芽腫:

• 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1または2（IDH-1、2）を示す腫瘍を有する患者。
• -他の標準または治験中の抗神経膠腫薬による治療を受けている患者（例： オプチューン、ベバシズマブ）。
• -A1Cが7.5％を超える1型糖尿病またはコントロールが不十分な2型糖尿病の患者。
• -450ミリ秒以上のQT間隔。
• -現在治療を必要とする、または今後12か月以内に治療が必要になると予想される進行中の悪性腫瘍。
• -治験責任医師の判断において、パクサリシブ投与に関連する安全性リスクを高める可能性がある、または研究の結果を混乱させる可能性がある、既存または併発の病気または病状。
• -中等度および/または強力な酵素誘導剤または阻害剤である薬物または物質を受けている患者 パキサリシブの代謝に影響を与える可能性があります。
• -パキサリシブまたはメトホルミンに対する既知の過敏症または不耐性。
• MRI検査を受けることができない患者。
• 化学放射線療法による腫瘍の進行（セクション 4.2.1.4 を参照） 放射線誘発の「疑似進行」の問題に関しては上記）。
• 肥満手術の歴史。
• -泌尿器科の介入を必要とする重度の腎結石の病歴。
• -重度の膵炎または膵外分泌機能不全の病歴。
• -原発性高トリグリセリド血症の病歴（家族性カイロミクロン血症、家族性高トリグリセリド血症、または家族性異常ベータリポタンパク質血症）。

コホート 2: 再発膠芽腫

包含基準コホート 2 - 再発膠芽腫:

• -初期診断時および/または再発時に組織学的に確認された膠芽腫（WHOグレードIV神経膠腫）;主にテント下コンパートメントに位置する腫瘍は除外されます。
• -化学放射線療法の完了後、少なくとも3か月で放射線学的に確認された疾患の進行。
• -GBMの放射線療法に関するNCCNガイドラインと一致する決定的な分割放射線で以前に治療されたことがある。
• MGMT プロモーターのメチル化状態は許容されます。
• -無作為化時の年齢が18歳以上の、性別を問わない患者。
• 各サイトの治験審査委員会 (IRB) によって承認された形式で、この研究に参加するための書面、署名、および日付が記入されたインフォームド コンセント。
• -調査官の判断では、平均余命は12週間を超えています。
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス (KPS) ≥ 70。
• デキサメタゾンを投与されている場合、1 日あたりの投与量は 4mg 未満です。
• メトホルミンに対するアレルギーやその他の不耐性の病歴はありません。

• -スクリーニング時の適切な臓器および骨髄機能。

  1. 白血球数 (WBC) > 3,000/μL;
  2. 絶対好中球数 > 1,500/mm3
  3. 血小板数 > 100,000/mm3;
  4. ヘモグロビン > 10 mg/dL (輸血後可)
  5. -総ビリルビン≤1.5 x ULN
  6. -ASTおよびALT ≤ 2.5 x ULN
  7. 血清グルコース < 140 mg/dL
  8. タンパク尿の尿ディップスティック < 2+。 ディップスティック尿検査でタンパク尿が 2 以上であることが判明した患者は、24 時間尿を採取し、24 時間以内にタンパクが 1.0 g 以下、または尿タンパク/クレアチニン比が 1 以下であることを示す必要があります。

• 再発または進行性腫瘍の最近の切除を受けた患者は、次の条件がすべて当てはまる限り、適格となります。

  1. 彼らは手術の影響から回復しました
  2. -再発腫瘍の切除後の残存病変は、研究への適格性のために義務付けられていません。 術後の残存病変の程度を最良に評価するには、MRI を実施する必要があります。

  私。 手術直後の 96 時間以内、または ii. 手術後少なくとも 4 週間 どちらの場合も、登録から 21 日以内にそれを取得し、登録前に少なくとも 5 日間安定しているステロイド投与量 (<4 mg の dex) を使用している必要があります。少なくとも 5 日間は安定しています。 ステロイドの投与量が増加した場合（減少した場合ではない）、イメージングの日と登録日の間に、少なくとも5日間安定したステロイド投与量で新しいベースラインMRIが必要です

• 発育中のヒト胎児に対するパクサリシブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および 3 か月間 (90 日）その後、十分に注意してください。 女性の被験者は、研究に参加する前に尿妊娠検査が陰性であることを証明する必要があり、授乳中の被験者は除外する必要があります。
• -治験責任医師の判断で、プロトコルに必要なすべての治療、調査、および訪問を満たすことができ、喜んで。 これには、被験者が経口療法の毎日の自己投与を順守する能力、または親戚や介護者などの信頼できる第三者によって投与される信頼できる治療手段が含まれる必要があります。 さらに、被験者はケトジェニックダイエットの要件を喜んで順守できる必要があります。 被験者はまた、頭蓋磁気共鳴画像法および陽電子放出断層撮影法を受け、ガドリニウム含有造影剤を受け取ることができ、喜んで行う必要があります。

除外基準コホート 2 - 再発膠芽腫:

• 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1または2（IDH-1、2）を示す腫瘍を有する患者。
• -ベバシズマブ、他のPI3K阻害剤、またはPI3K経路の阻害剤（例： mTOR阻害剤）。
• 患者は現在、2週間以上ケトジェニックダイエットで病気の経過中です.
• -A1Cが7.5％を超える1型糖尿病またはコントロールが不十分な2型糖尿病の患者。
• -450ミリ秒以上のQT間隔。
• -現在治療を必要とする、または今後12か月以内に治療が必要になると予想される進行中の悪性腫瘍。
• -治験責任医師の判断において、パクサリシブ投与に関連する安全性リスクを高める可能性がある、または研究の結果を混乱させる可能性がある、既存または併発の病気または病状。
• -パキサリシブの代謝に影響を与える可能性のある中等度および/または強力な酵素誘導剤または阻害剤である薬物または物質を受けている患者（例： 口腔カンジダ症には、フルコナゾールではなく、ナイスタチンのスウィッシュと飲み込みが使用されます）。
• -パキサリシブまたはメトホルミンに対する既知の過敏症または不耐性。
• MRI検査を受けることができない患者。
• 肥満手術の歴史。
• -泌尿器科の介入を必要とする重度の腎結石の病歴。
• -重度の膵炎または膵外分泌機能不全の病歴。
• -原発性高トリグリセリド血症の病歴（家族性カイロミクロン血症、家族性高トリグリセリド血症、または家族性異常ベータリポタンパク質血症）。