Paxalisib con una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos y metformina para el glioblastoma

Cohorte 1: Glioblastoma no metilado MGMT recién diagnosticado

Criterios de inclusión Cohorte 1 - Glioblastoma no metilado MGMT recién diagnosticado:

• Glioblastoma confirmado histológicamente (glioma de grado IV de la OMS); Se excluirán los tumores situados principalmente en el compartimento infratentorial.
• Resección quirúrgica óptima realizada, con recuperación clínica satisfactoria a juicio del investigador (se considerarán elegibles los pacientes en los que la resección quirúrgica "óptima" se considere solo una resección subtotal o una biopsia).
• No hay evidencia clara de progresión del tumor a través de la radiación.
• El paciente debe haber recibido radiación previa. NOTA: Para los pacientes con exploraciones posteriores a la radiación que sugieran una "pseudoprogresión" inducida por la radiación, los pacientes pueden recibir su consentimiento e inscribirse en este ensayo, pero el tratamiento en investigación no comenzará hasta que se obtenga una resonancia magnética repetida 4 semanas después (8-9 semanas después de la finalización). de radiación). Si esa exploración no muestra una mayor progresión del tumor, a pesar de no haber un tratamiento de intervalo en las 4 semanas anteriores, entonces se supondrá que las exploraciones de MRI posteriores a la radiación representan una pseudoprogresión inducida por la radiación en lugar de una verdadera progresión del tumor. En tal caso, los pacientes iniciarán tratamiento con paxalisib, dieta cetogénica y metformina. La evaluación de la SLP comenzará para dichos pacientes a partir de este punto de tiempo de 8 a 9 semanas. Por el contrario, para los pacientes cuya resonancia magnética de "evaluación de pseudoprogresión" de 8-9 semanas muestra una progresión tumoral continua, se supondrá que estos pacientes tienen una verdadera progresión tumoral y no serán elegibles para seguir siendo tratados en este estudio. Dichos pacientes se considerarán por el bien del estudio como consentidos y examinados. Serán evaluables para toxicidad pero no evaluables para respuesta. Dichos pacientes pueden ser reemplazados por un paciente evaluable.
• Quimiorradioterapia administrada de acuerdo con el régimen de Stupp, con al menos el 90 % de la dosis de radiación prescrita administrada y con un inicio menos de seis semanas después de la cirugía y una finalización cinco semanas antes de la inclusión en este estudio.
• Estado de promotor de MGMT no metilado demostrado confirmado por PCR validado o análisis genómico alternativo; Se pueden inscribir sujetos con un estado de MGMT metilado o indeterminado que no deseen, o no puedan, someterse a un tratamiento con temozolomida.
• Pacientes de cualquier género, con edad ≥ 18 años al momento de la aleatorización.
• Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado para participar en este estudio, en un formato aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de cada sitio.
• Esperanza de vida > 12 semanas a juicio del investigador.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• Si recibe dexametasona, la dosis es < 4 mg al día
• Sin antecedentes de alergia u otra intolerancia a la metformina.

• Función adecuada de los órganos y la médula ósea en el momento de la selección, incluidos

  1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3000/µL;
  2. Recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mm3
  3. Recuento de plaquetas > 100.000/mm3;
  4. Hemoglobina > 10 mg/dL (permitida postransfusión)
  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  6. AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
  7. Glucosa sérica < 140 mg/dL
  8. Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Los pacientes en los que se descubra que tienen ≥ 2+ proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1,0 g de proteína en 24 horas, O una proporción de proteína en orina/creatinina ≤ 1.
• Se desconocen los efectos de paxalisib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (p. método anticonceptivo hormonal o de barrera) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante un período de tres meses (90 días) después con mucha precaución. Se requerirá que las mujeres demuestren una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar al estudio y las mujeres que estén amamantando deben ser excluidas.
• Capaz y dispuesto, a juicio del investigador, a cumplir con todos los tratamientos, investigaciones y visitas requeridos por el protocolo. Esto debe incluir la capacidad del sujeto para cumplir con la autoadministración diaria de una terapia oral, o medios confiables para que el tratamiento sea administrado por un tercero confiable, como un pariente o cuidador. Además, los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de una dieta cetogénica. Los sujetos también deben poder y estar dispuestos a someterse a imágenes de resonancia magnética craneal y tomografía por emisión de positrones, y recibir un agente de contraste que contenga gadolinio.

Criterios de exclusión Cohorte 1 - Glioblastoma no metilado MGMT recién diagnosticado:

• Pacientes con tumores que presentan isocitrato deshidrogenasa-1 o 2 mutada (IDH-1, 2).
• Pacientes que reciben tratamiento con cualquier otro agente antiglioma estándar o en investigación (p. Optune, bevacizumab).
• Pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 mal controlada con A1C > 7,5 %.
• Intervalo QT de ≥ 450 mseg.
• Cualquier malignidad en curso que requiera tratamiento actualmente o que se espera que requiera tratamiento en los próximos 12 meses.
• Cualquier enfermedad o patología preexistente o intercurrente que, a juicio del investigador, tenga el potencial de aumentar el riesgo de seguridad asociado con la administración de paxalisib, o de confundir los resultados del estudio.
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inductores o inhibidores enzimáticos moderados y/o potentes que pueden tener un efecto sobre el metabolismo de paxalisib.
• Hipersensibilidad conocida o intolerancia a paxalisib o metformina.
• Pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética.
• Progresión tumoral mediante quimiorradiación (ver sección 4.2.1.4 anterior con respecto a la cuestión de la "pseudoprogresión" inducida por la radiación).
• Historia de la cirugía bariátrica.
• Historia de nefrolitiasis severa que requiere intervención urológica.
• Antecedentes de pancreatitis grave o insuficiencia pancreática exocrina.
• Antecedentes de hipertrigliceridemia primaria (quilomicronemia familiar, hipertrigliceridemia familiar o disbetalipoproteinemia familiar).

Cohorte 2: Glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión Cohorte 2 - Glioblastoma recurrente:

• Confirmado histológicamente, en el diagnóstico inicial y/o en el momento de la recurrencia, glioblastoma (glioma de Grado IV de la OMS); Se excluirán los tumores situados principalmente en el compartimento infratentorial.
• Progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente al menos tres meses después de completar la quimiorradioterapia.
• Haber sido tratado previamente con radiación fraccionada definitiva de acuerdo con las pautas de NCCN para radioterapia de GBM.
• Cualquier estado de metilación del promotor de MGMT es aceptable.
• Pacientes de cualquier género, con edad ≥ 18 años al momento de la aleatorización.
• Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado para participar en este estudio, en un formato aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) de cada sitio.
• Esperanza de vida > 12 semanas a juicio del investigador.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
• Si recibe dexametasona, la dosis es < 4 mg al día
• Sin antecedentes de alergia u otra intolerancia a la metformina.

• Función adecuada de los órganos y la médula ósea en el momento de la selección, incluidos

  1. Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3000/µL;
  2. recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mm3
  3. Recuento de plaquetas > 100.000/mm3;
  4. Hemoglobina > 10 mg/dL (permitida postransfusión)
  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
  6. AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
  7. Glucosa sérica < 140 mg/dL
  8. Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Los pacientes en los que se descubra que tienen ≥ 2+ proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1,0 g de proteína en 24 horas, O una proporción de proteína en orina/creatinina ≤ 1.

• Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  1. Se han recuperado de los efectos de la cirugía.
  2. La enfermedad residual después de la resección del tumor recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética:

  i. A más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato O ii. Al menos 4 semanas después de la operación En ambos casos, también deben tenerlo dentro de los 21 días posteriores al registro y estar en una dosis de esteroides (<4 mg de dex) que haya sido estable durante al menos 5 días antes del registro en una dosis de esteroides que ha sido estable durante al menos 5 días. Si la dosis de esteroides aumenta (pero no si disminuye) entre la fecha de la imagen y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética de referencia con una dosis estable de esteroides durante al menos 5 días.

• Se desconocen los efectos de paxalisib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., métodos anticonceptivos hormonales o de barrera) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante un período de tres meses (90 días). ) después con mucha precaución. Se requerirá que las mujeres demuestren una prueba de embarazo en orina negativa antes de ingresar al estudio y las mujeres que estén amamantando deben ser excluidas.
• Capaz y dispuesto, a juicio del investigador, a cumplir con todos los tratamientos, investigaciones y visitas requeridos por el protocolo. Esto debe incluir la capacidad del sujeto para cumplir con la autoadministración diaria de una terapia oral, o medios confiables para que el tratamiento sea administrado por un tercero confiable, como un pariente o cuidador. Además, los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de una dieta cetogénica. Los sujetos también deben poder y estar dispuestos a someterse a imágenes de resonancia magnética craneal y tomografía por emisión de positrones, y recibir un agente de contraste que contenga gadolinio.

Criterios de exclusión Cohorte 2 - Glioblastoma recurrente:

• Pacientes con tumores que presentan isocitrato deshidrogenasa-1 o 2 mutada (IDH-1, 2).
• Pacientes que reciben tratamiento previo con bevacizumab, otros inhibidores de PI3K o inhibidores de la vía de PI3K (p. inhibidores de mTOR).
• Los pacientes actualmente están en el curso de su enfermedad con una dieta cetogénica durante más de 2 semanas.
• Pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 mal controlada con A1C > 7,5 %.
• Intervalo QT de ≥ 450 mseg.
• Cualquier malignidad en curso que requiera tratamiento actualmente o que se espera que requiera tratamiento en los próximos 12 meses.
• Cualquier enfermedad o patología preexistente o intercurrente que, a juicio del investigador, tenga el potencial de aumentar el riesgo de seguridad asociado con la administración de paxalisib, o de confundir los resultados del estudio.
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inductores o inhibidores enzimáticos moderados y/o potentes que pueden tener un efecto sobre el metabolismo de paxalisib (p. Para la candidiasis oral se usará nistatina y tragar, en lugar de fluconazol).
• Hipersensibilidad conocida o intolerancia a paxalisib o metformina.
• Pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética.
• Historia de la cirugía bariátrica.
• Historia de nefrolitiasis severa que requiere intervención urológica.
• Antecedentes de pancreatitis grave o insuficiencia pancreática exocrina.
• Antecedentes de hipertrigliceridemia primaria (quilomicronemia familiar, hipertrigliceridemia familiar o disbetalipoproteinemia familiar).