Паксалисиб с диетой с высоким содержанием жиров, низким содержанием углеводов и метформином при глиобластоме

Когорта 1: Недавно диагностированная неметилированная глиобластома MGMT

Критерии включения Когорта 1 - Недавно диагностированная неметилированная глиобластома MGMT:

• Гистологически подтвержденная глиобластома (глиома IV степени ВОЗ); опухоли, расположенные преимущественно в инфратенториальном отделе, будут исключены.
• Выполнена оптимальная хирургическая резекция с удовлетворительным клиническим выздоровлением, по мнению исследователя (пациенты, для которых «оптимальной» хирургической резекцией считается только субтотальная резекция или биопсия, будут считаться подходящими).
• Нет четких доказательств прогрессирования опухоли за счет облучения.
• Пациент должен иметь предыдущее облучение. ПРИМЕЧАНИЕ. Для пациентов с постлучевым сканированием, указывающим на радиационно-индуцированное «псевдопрогрессирование», пациенты могут получить согласие и быть включенными в это исследование, но экспериментальное лечение не начнется до тех пор, пока не будет получено повторное МРТ через 4 недели (8-9 недель после завершения). излучения). Если это сканирование не показывает дальнейшего прогрессирования опухоли, несмотря на отсутствие интервального лечения в течение предшествующих 4 недель, тогда будет предполагаться, что послелучевые МРТ-сканы представляют собой псевдопрогрессирование, вызванное облучением, а не истинное прогрессирование опухоли. В таком случае пациенты начнут лечение паксалисибом, кетогенной диетой и метформином. Оценка ВБП для таких пациентов начнется с 8-9-недельного срока. Напротив, для пациентов, у которых 8-9-недельная МРТ-сканирование с «оценкой псевдопрогрессирования» показывает продолжающееся прогрессирование опухоли, предполагается, что у этих пациентов имеется истинное прогрессирование опухоли, и они не могут продолжать лечение в этом исследовании. Для целей исследования такие пациенты будут считаться получившими согласие и прошедшими скрининг. Их можно будет оценить на предмет токсичности, но нельзя оценить на реакцию. Такие пациенты могут быть заменены оцениваемыми пациентами.
• Химиолучевая терапия, проводимая в соответствии со схемой Stupp, с введением не менее 90% предписанной дозы облучения, начало которой произошло менее чем через шесть недель после операции, а завершение произошло за 5 недель до включения в это исследование.
• Продемонстрированный неметилированный промоторный статус MGMT, подтвержденный проверенной ПЦР или альтернативным геномным анализом; могут быть включены субъекты с метилированным или неопределенным статусом MGMT, которые не желают или по иным причинам не могут пройти лечение темозоломидом.
• Пациенты любого пола, возраст ≥ 18 лет на момент рандомизации.
• Письменное, подписанное и датированное информированное согласие на участие в этом исследовании в формате, утвержденном Институциональным наблюдательным советом (IRB) каждого сайта.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель по мнению исследователя.
• Рабочий статус Карновского (KPS) ≥ 70.
• При приеме дексаметазона доза составляет < 4 мг в день.
• Отсутствие в анамнезе аллергии или другой непереносимости метформина.

• Адекватная функция органов и костного мозга во время скрининга, в том числе

  1. Количество лейкоцитов (WBC) > 3000/мкл;
  2. Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм3
  3. Количество тромбоцитов > 100 000/мм3;
  4. Гемоглобин > 10 мг/дл (допускается после переливания крови)
  5. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
  7. Уровень глюкозы в сыворотке < 140 мг/дл
  8. Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. У пациентов с протеинурией ≥ 2+ при анализе мочи с полосками следует провести 24-часовой сбор мочи, при этом должно быть выявлено ≤ 1,0 г белка за 24 часа, ИЛИ соотношение белок/креатинин в моче ≤ 1.
• Влияние паксалисиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции (например, гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение трех месяцев (90 дней) после него с большой осторожностью. Субъекты женского пола должны будут продемонстрировать отрицательный тест мочи на беременность до включения в исследование, а субъекты, кормящие грудью, должны быть исключены.
• Способен и желает, по мнению исследователя, пройти все требуемые протоколом процедуры лечения, обследования и посещения. Это должно включать в себя способность субъекта соблюдать ежедневный самостоятельный прием пероральной терапии или надежные средства лечения, которые должны назначаться надежной третьей стороной, такой как родственник или лицо, осуществляющее уход. Кроме того, субъекты должны быть готовы и способны соблюдать требования кетогенной диеты. Субъекты также должны иметь возможность и желание пройти магнитно-резонансную томографию черепа и позитронно-эмиссионную томографию, а также получить контрастное вещество, содержащее гадолиний.

Критерии исключения Когорта 1 - Недавно диагностированная неметилированная глиобластома MGMT:

• Пациенты с опухолями, у которых обнаружена мутация изоцитратдегидрогеназы-1 или 2 (IDH-1, 2).
• Пациенты, получающие лечение любыми другими стандартными или экспериментальными препаратами против глиомы (например, Оптун, бевацизумаб).
• Пациенты с диабетом 1 типа или плохо контролируемым диабетом 2 типа с уровнем A1C > 7,5%.
• Интервал QT ≥ 450 мсек.
• Любое продолжающееся злокачественное новообразование, требующее лечения в настоящее время или требующее лечения в ближайшие 12 месяцев.
• Любое ранее существовавшее или сопутствующее заболевание или патология, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск безопасности, связанный с введением паксалисиба, или исказить результаты исследования.
• Пациенты, принимающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся умеренными и/или сильными индукторами или ингибиторами ферментов, которые могут оказывать влияние на метаболизм паксалисиба.
• Известная гиперчувствительность или непереносимость паксалисиба или метформина.
• Пациенты, которым невозможно пройти МРТ.
• Прогрессирование опухоли в результате химиолучевой терапии (см. раздел 4.2.1.4). выше относительно вопроса о радиационно-индуцированном «псевдопрогрессировании»).
• История бариатрической хирургии.
• Тяжелый нефролитиаз в анамнезе, требующий урологического вмешательства.
• Тяжелый панкреатит или внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы в анамнезе.
• История первичной гипертриглицеридемии (семейная хиломикронемия, семейная гипертриглицеридемия или семейная дисбеталипопротеинемия).

Когорта 2: Рецидивирующая глиобластома

Критерии включения Когорта 2 - Рецидивирующая глиобластома:

• Гистологически подтвержденная при первоначальном диагнозе и/или во время рецидива глиобластома (глиома IV степени ВОЗ); опухоли, расположенные преимущественно в инфратенториальном отделе, будут исключены.
• Рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания как минимум через три месяца после завершения химиолучевой терапии.
• Ранее лечился категорическим фракционированным облучением в соответствии с рекомендациями NCCN по лучевой терапии глиобластомы.
• Любой статус метилирования промотора MGMT является приемлемым.
• Пациенты любого пола, возраст ≥ 18 лет на момент рандомизации.
• Письменное, подписанное и датированное информированное согласие на участие в этом исследовании в формате, утвержденном Институциональным наблюдательным советом (IRB) каждого сайта.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель по мнению исследователя.
• Рабочий статус Карновского (KPS) ≥ 70.
• При приеме дексаметазона доза составляет < 4 мг в день.
• Отсутствие в анамнезе аллергии или другой непереносимости метформина.

• Адекватная функция органов и костного мозга во время скрининга, в том числе

  1. Количество лейкоцитов (WBC) > 3000/мкл;
  2. абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм3
  3. Количество тромбоцитов > 100 000/мм3;
  4. Гемоглобин > 10 мг/дл (допускается после переливания крови)
  5. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
  6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
  7. Уровень глюкозы в сыворотке < 140 мг/дл
  8. Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. У пациентов с протеинурией ≥ 2+ при анализе мочи с полосками следует провести 24-часовой сбор мочи, при этом должно быть выявлено ≤ 1,0 г белка за 24 часа, ИЛИ соотношение белок/креатинин в моче ≤ 1.

• Пациенты, перенесшие недавнюю резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие, если выполняются все следующие условия:

  1. Они оправились от последствий операции
  2. Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей опухоли не является обязательным условием включения в исследование. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания в послеоперационном периоде необходимо выполнить МРТ:

  я. Не позднее 96 часов в ближайшем послеоперационном периоде ИЛИ ii. По крайней мере, через 4 недели после операции. В обоих случаях они также должны получить его в течение 21 дня после регистрации и принимать дозу стероидов (<4 мг dex), которая была бы стабильной в течение как минимум 5 дней до регистрации на дозе стероидов, которая стабильно не менее 5 дней. Если доза стероидов увеличивается (но не уменьшается) между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ при стабильной дозе стероидов в течение не менее 5 дней.

• Влияние паксалисиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (например, гормонального или барьерного метода контрацепции) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение трехмесячного периода (90 дней). ) потом с большой осторожностью. Субъекты женского пола должны будут продемонстрировать отрицательный тест мочи на беременность до включения в исследование, а субъекты, кормящие грудью, должны быть исключены.
• Способен и желает, по мнению исследователя, пройти все требуемые протоколом процедуры лечения, обследования и посещения. Это должно включать в себя способность субъекта соблюдать ежедневный самостоятельный прием пероральной терапии или надежные средства лечения, которые должны назначаться надежной третьей стороной, такой как родственник или лицо, осуществляющее уход. Кроме того, субъекты должны быть готовы и способны соблюдать требования кетогенной диеты. Субъекты также должны иметь возможность и желание пройти магнитно-резонансную томографию черепа и позитронно-эмиссионную томографию, а также получить контрастное вещество, содержащее гадолиний.

Критерии исключения Когорта 2 - Рецидивирующая глиобластома:

• Пациенты с опухолями, у которых обнаружена мутация изоцитратдегидрогеназы-1 или 2 (IDH-1, 2).
• Пациенты, ранее получавшие лечение бевацизумабом, другими ингибиторами PI3K или ингибиторами пути PI3K (например, ингибиторы mTOR).
• В настоящее время пациенты во время болезни находятся на кетогенной диете более 2 недель.
• Пациенты с диабетом 1 типа или плохо контролируемым диабетом 2 типа с уровнем A1C > 7,5%.
• Интервал QT ≥ 450 мсек.
• Любое продолжающееся злокачественное новообразование, требующее лечения в настоящее время или требующее лечения в ближайшие 12 месяцев.
• Любое ранее существовавшее или сопутствующее заболевание или патология, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск безопасности, связанный с введением паксалисиба, или исказить результаты исследования.
• Пациенты, принимающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются умеренными и/или сильными индукторами или ингибиторами ферментов, которые могут влиять на метаболизм паксалисиба (например, Нистатин полоскать и глотать, а не флуконазол, будет использоваться при оральном кандидозе).
• Известная гиперчувствительность или непереносимость паксалисиба или метформина.
• Пациенты, которым невозможно пройти МРТ.
• История бариатрической хирургии.
• Тяжелый нефролитиаз в анамнезе, требующий урологического вмешательства.
• Тяжелый панкреатит или внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы в анамнезе.
• История первичной гипертриглицеридемии (семейная хиломикронемия, семейная гипертриглицеридемия или семейная дисбеталипопротеинемия).