En undersøgelse af VS-6766 og Cetuximab hos patienter med avanceret kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Skal kunne fremvise dokumentation for sygdom: Deltagerne skal have metastatisk kolorektalt adenokarcinom med kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) mutationer, påvist ved enhver Clinical Laboratory Improvement Amendments-certificeret metode (tumor eller ct-DNA), for hvilke helbredelige behandlingsmodaliteter er ikke en mulighed.
• Deltagere med følgende KRAS-mutationer kan inkluderes i undersøgelsen. Disse kvalificerede KRAS-mutationer vil blive bekræftet af studielederen, Dr. Shergill. Kontakt venligst Dr. Shergill for alle andre mutationer, som du føler kan have gavn af denne behandling.
• Skal have målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1).
• Skal have haft progression af sygdom ved behandling med 5-FU eller capecitabin, oxaliplatin, irinotecan og bevacizumab eller skal have en videnskabeligt begrundet grund til ikke at have haft disse behandlinger før forsøget. Hvis deltageren har høje niveauer af MicroSatellite Instability (MSI-H), skal de have haft anbefalet immunterapimiddel, dvs. anti-programmeret dødsligand 1 (L)1 med eller uden anti-CTLA4-midler.
• Må ikke have haft nogen behandling med tidligere MEK (mitogen-aktiveret proteinkinase kinase) hæmmer, anti-EGFR (antineoplastisk epidermal vækstfaktor receptor), KRAS, SOS1 (Søn af sevenless 1) og SHP2 (Src homology-2 domæne-holdigt protein) tyrosinphosphatase-2)-hæmmerbehandling.
• Deltagerne skulle ikke have haft kemoterapi, strålebehandling eller større operation inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen.
• Deltagerne bør ikke modtage andre undersøgelsesmidler samtidig med undersøgelseslægemidlerne.
• Ikke gravid og ikke ammende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte. Kun for kvinder i den fødedygtige alder kræves derfor en negativ graviditetstest udført ≤ 7 dage før registrering. Negativ serumgraviditetstest er påkrævet for alle kvindelige patienter i den fødedygtige alder inden for 7 dage efter cyklus 1 dag. Alle patienter bør acceptere at bruge en meget effektiv præventionsmetode: kvindelig patient op til 2 måneder efter 30 dage efter den sidste dosis og mandlige pts op til 90 dage efter den sidste dosis.
• Skal være 18 år eller ældre.
• Skal have Eastern Cooperative Oncology Group Performance-status på 0-1
• Skal opfylde krævede kliniske laboratorieværdier fastsat af undersøgelseslægen for at vise, at deltagerens helbred og organfunktion opfylder kravene for at være i undersøgelsen.
• Skal have tilstrækkelig hjertefunktion som klinisk bekræftet af undersøgelseslægen.
• Deltagere med human immundefektvirus (HIV)-inficeret, som er i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder, er kvalificerede til dette forsøg.
• For deltagere med en historie med kronisk hepatitis B-virusinfektion skal hepatitis B-virus (HBV) viral belastning være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Deltagere med en historie med hepatitis C (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Deltagere med kendte ubehandlede metastaser fra centralnervesystemet (CNS) er udelukket. Patienter med en historie med CNS-metastaser har tilladelse til at melde sig, hvis de er blevet behandlet, og systemiske steroider er blevet nedtrappet til fysiologiske doser (10 milligram (mg) eller mindre af prednison eller tilsvarende), og CNS-sygdommen har været stabil i minimum en måned på billeddiagnostik og klinisk. Undtagelser for deltagere med asymptomatiske subcentimetermetastaser, som efter den behandlende investigator ikke kræver intervention, kan være mulige efter diskussion og aftale med den overordnede studieformand.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, hjertearytmi, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, hypertension, defineret som systolisk blodtryk > 160 mmHg på trods af medicinsk behandling, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting < 12 måneder før screening.
• Deltagere med klinisk relevant koronararteriesygdom eller historie med myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder eller høj risiko for ukontrolleret arytmi eller ukontrolleret hjerteinsufficiens, eller dem med ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>180 millimeter kviksølv (mmHg) systolisk eller >130 mmHG tryk) modtager muligvis ikke cetuximab.
• Deltagere med anamnese med forlænget QT-interval (QTc), Brugada-syndrom, kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes.
• Deltagere med kendt COVID-19-infektion inden for 28 dage før første dosis af behandlingen er udelukket. Historie om Gilberts syndrom.
• Deltagere med anamnese med nylig rabdomyolyse inden for de sidste 3 måneder.
• Deltagere med aktiv hudlidelse, der har anmodet om systemisk behandling inden for de seneste 12 måneder.
• Deltagere med en historie med neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinfosfokinase (CPK) (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese med anden malignitet, som kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater.
• Anamnese med kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen er tilladt. Forsøgspersoner med en malignitet, der er blevet behandlet med kurativ hensigt, vil også være tilladt, hvis maligniteten har været i remission uden behandling i ≥ 2 år forud for cyklus 1, dag 1. Forsøgspersoner med lokaliseret prostatacancer, der er blevet behandlet med kurativ hensigt, vil blive tilladt.
• Deltagere, der planlægger at gå i gang med et nyt anstrengende træningsregime efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (f. løb eller cykling > 10 mph) på grund af risiko for CPK-forhøjelse.
• Deltagere med en historie med malabsorptionssyndrom eller ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, som kan forstyrre absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin efter den behandlende undersøgelseslæges mening.

• Deltagere med tegn på synlig retinal patologi eller retinal degenerativ sygdom ved screening oftalmologisk undersøgelse, der placerer deltageren i en uacceptabel risiko for øjenhændelser. Relateret til deres syn og øjensundhed skal patienter også:

  • Har ikke tidligere haft glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes.
  • Har ikke tidligere haft retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der betragtes som en risikofaktor for RVO målt ved tonometri, eller anden signifikant øjenpatologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO
  • Patienter må ikke have haft hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande.
  • Patienter må ikke have tidligere haft retinal degenerativ sygdom.
  • Patienten må ikke have tilstedeværelse af neurosensorisk nethindeløsning eller neovaskulær makuladegeneration ved screening oftalmologisk undersøgelse.
• Patienter med nedsat mave-tarmfunktion eller gastrointestinal sygdom (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion) er udelukket.
• Deltagerne bør ikke have haft tarmperforation eller tarmfistel i de sidste 6 måneder.
• Deltagere med nuværende grad 3 eller højere neuropati er udelukket.
• Ingen tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation. Kvinder, der er gravide eller ammer, er udelukket.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af kemisk eller biologisk sammensætning svarende til dem i cetuximab, eller hvis patienten havde rødt kødallergi/flåtbid.
• Deltageren er på enhver medicin, der er i konflikt med de lægemidler, der administreres i undersøgelsen.
• Deltagere med kendt eller mistænkt allergi eller overfølsomhed over for VS-6766 eller nogen af ​​de inaktive ingredienser, som omfatter, men ikke er begrænset til, hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearat.
• Hvis deltageren har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af kemisk eller biologisk sammensætning, der ligner dem i cetuximab, eller hvis deltageren har haft rødt kødallergi/flåtbid, skal de udelukkes.
• Kronisk samtidig behandling med stærke hæmmere af Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) er ikke tilladt i denne undersøgelse. Patienter på stærke CYP3A4-hæmmere skal seponere lægemidlet i 14 dage før registrering i undersøgelsen. Se afsnit 8.1.9 for mere information.
• Kronisk samtidig behandling med stærke CYP3A4-inducere er ikke tilladt. Patienter skal seponere lægemidlet 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne skal undgå grapefrugt, grapefrugtjuice, perikon og anden medicin (med eller uden recept), kosttilskud, naturlægemidler eller fødevarer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, mens de er på VS-6766.